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微囊藻毒素在肝癌中的作用研究进展 殷丽红屈卫东奉米惠刚 (复旦大学公共卫生学院环境卫生学教研室 教育部公共卫生安全重点实验室) 摘要 流行瘸学研究及动物实验显示徽囊藻毒素对人体健康具有损赛效应。微囊藻毒素对肝脏的损害及作用 机髑是藻毒素生物学效应研究的重要内容。特尉是微囊藻毒素在肝癌发生过穰中的作用。本文综述了近年来国内外 徽囊藻毒素在肝癌发生中的作用基础及与环境中的其他致癌物的联合作用。 关键词：徽囊藻毒素肝癌 随着水体富营养化的发展，湖泊、河水、水库等水体中的有毒藻类污染日趋严重。其中以铜 aeruginosa)、水花鱼腥藻(Anabaena 绿微囊藻(Microcystin 毒素，在体内通过胆汁酸载体进入肝脏，故肝脏是其主要的靶器官。 流行病学资料表明我国一些地区人群原发性肝癌的发生可能与池塘、沟塘水、河水和浅井水 中的微囊藻毒素相关联，提出微囊藻毒素可能是致肝癌的促进剂。因而其慢性毒性尤其是潜在的 致癌性成为研究的热点之一。研究比较透彻的是MC通过抑制蛋白磷酸酶1和2A的活性，促进肝 癌的发生，是肿瘤促进剂。但对其在肝癌形成过程中的遗传毒性还存在争议。 本文对近年来国内外微囊藻毒素在肝癌发生中的流行病学研究、实验研究及作用机制作一一 综述。 1 流行病学调查研究 地面水或沟塘水由于富营养化，尤其适于藻类生长。藻细胞死后释出藻毒素，但常规的水 处理措施并不能有效的去除溶于水中的藻毒素，造成饮水中藻毒素污染。Lora E．Fleming等对 佛罗里达卅I1981—1998年确诊的4741名原发性肝癌病人，运用地理信息系统进行生态学调 查。结果发现：在地飚水处理厂服务区居住的人群，与邻近地区的人群相比，其发生原发性肝 癌的危险度显著升高；但与随机选择的地下水处理厂服务区内的人群或与观察期间佛罗里达州 肝癌的累积发病率比较，危险度并未升高。这可能是与肝癌的潜伏期长，人群流动性大，个人 暴露资料缺乏有关。 我国东南沿海地区特别是江苏省启东市和海门市、福建省同安市、广东省顺德市、广西省扶 绥市是肝癌高发区。这些地区的共同点之一是居民曾饮用或还在饮用闭锁水系的水或沟塘水。俞 顺章等应用生态学、病例对照等方法研究在肝癌高发区东南沿海肝癌与水中微囊藻毒素的关系。 结果表明，饮沟塘水的合并比数比为2．46，归因危险度为30．39％，一致性检验P0．05。可见饮水 中微囊藻毒索污染可能是肝癌危险因素之一。 2实验研究 动物诱癌试验在评价化合物的致癌性具有重要作用。肿瘤促进模型(Solt～Farber模型)以肝 第一作者殷丽红，复旦大学环境毒理学专业硕士研究生。 ——94·-·—— 细胞谷胱甘肽一s一转移酶(Glutathion—S—TransferasePi，GSTPi)阳性灶表达为指标，可在启 动和促癌阶段对化合物的致癌潜能做出评价，以其经济快速的特点而受到广泛应用。Nishiwai等 胞GSTPi阳性灶表达增强。说明微囊藻毒素具有促进实验性大鼠肝癌发生的作用，是肿瘤促 进剂。 有研究表明在不使用启动剂条件下，用20 ug／kg的MC—LR给小鼠重复腹腔注射100次， 28周后肝脏可见有肿瘤结节，直径达5mm。与对照组比，处理组肝重／体重指数明显增加。但是 经口摄入藻毒素未见结节，这可能与染毒时间和剂量有关。 3作用机制研究进展 3．1微囊藻毒素损伤遗传物质，是肝癌扇动剂 现认为微囊藻毒紊可能具有致突变性，即以遗传物质作为靶分子，造成其结构和功能的改变， 是遗传毒性致癌物。 3．1．1碱基的化学结构破坏 已知微囊藻毒素可进入肝细胞核，引起DNA的损伤。小鼠肝细胞用1．25、12．5、125“g／ml的 藻毒索提取物染毒4小时后，处理组DNA损伤比对照组明显增加，受损的细胞达到40％，且大部 分的损伤出现在较高剂量组，提示存在剂量反映关系，1／ag／ml的MC—LR标准品也明显导致DNA 的损伤。此外Ames实验表明不管有无S9代谢活化作用，经藻毒素提取物处理的四个菌株都显示 强致突变性。虽然低剂量组与对照组比无明显差别，但是中高剂量组突变菌株分别比对照组增加 2和30倍，2．5 ug／ml的MC—LR标准品结果为阴性。说明藻毒素提取