头孢唑肟钠的合成工艺研究.docVIP

精品论文 参考文献 头孢唑肟钠的合成工艺研究 李明杰 朱全明 张诚 刘明霞 （山东罗欣药业股份有限公司 276017） 【摘要】 对头孢唑肟钠的合成工艺进行了研究，以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸（7-ANCA）为原料，与2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE活性酯）反应制得头孢唑肟酸，再与无水碳酸钠反应制得头孢唑肟钠。所得产品质量好，产率达85.8%。本方法操作简便易行，适于工业化生产。 【关键词】 头孢唑肟钠 合成 7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）35-0075-02 头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点[1～2]，临床用于治疗对敏感菌所致的败血症、呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染等疾病。[3～8]　　 有关头孢唑肟酸的合成，目前主要有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法[3～8]。酰氯法在反应过程中要用到氯化试剂，不仅反应条件要求苛刻，而且收率低，副产物对环境产生污染。氨噻肟活性酯法的反应路线长，副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。DCC直接脱水法反应侧链氨基需保护，使反应收率较低，且后处理麻烦，不适宜工业化生产。在AE活性酯法中，7-ANCA与AE活性酯一步反应成头孢唑肟酸，反应条件温和，操作简便，适合工业化生产。在头孢唑肟钠的制备方法中，用到的碱主要有氢氧化钠，碳酸钠，异辛酸钠，乙酸钠等。 结合国内实际情况，本文对头孢唑肟钠的合成工艺进行了研究。合成路线如图1：以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸（7-ANCA）为原料，与2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE活性酯）反应制得头孢唑肟酸，再与无水碳酸钠反应制得头孢唑肟钠。此路线反应条件温和，操作简便易行，适于工业化生产。 图1 头孢唑肟钠的合成路线 Fig.1 Synthesis of ceftizoxime sodium 1 实验部分 1.1 主要试剂和仪器 7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA,浙江台州新星制药厂)，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%），其他试剂为工业品。 Agilent 1200高效液相色谱仪。 1.2 头孢唑肟酸的合成[3～11] 取7-ANCA20 g（0.100 mol）加入二氯甲烷150 mL和30mL异丙醇混合液中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺25 mL（0.200 mol），滴毕，搅拌10 min,将AE活性酯38.72 g（0.100 mol）加至上述溶液中，25～30℃反应至终点。反应毕，用300mLtimes;2水提取，合并水相，用2mol/L盐酸调pH至5.5，加入活性炭1.0 g，室温脱色30 min后过滤，水洗滤饼，合并滤液，用2mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体,过滤，二氯甲烷（30 mLtimes;3）洗滤饼，45℃真空干燥4h，得头孢唑肟酸34.6g，收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。 1.3 头孢唑肟钠的合成[3～11] 取20g（0.052 mol）头孢唑肟酸溶于40 mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5～10℃下分批次加入3.0g无水碳酸钠，搅拌至完全溶解，pH值为7.0～7.5。加入活性炭0.2 g，脱色30 min后抽滤,少量水洗滤饼,合并水相。10 ～15℃，搅拌下向溶液中缓慢滴加600 mL无水乙醇，约1.5h加毕。然后，养晶30min后降温到0～5℃，养晶1h。过滤，无水乙醇60mLtimes;2次洗涤滤饼，抽干后，45℃真空干燥3 h，得类白色头孢唑肟钠粉末20.1g，收率95.3%，HPLC归一化法纯度99%以上，产品质量符合《中国药典》2010版二部标准规定。 2 结果与讨论 2.1 C7位缩合方法的选择 文献[3～12]报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作，且需要在低温下进行，不适宜工业化生产；采用DCC做缩合剂时，侧链氨基需保护。综合以上方法，本文