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抑癌基因甲基化与肺癌 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【关键词】 抑癌基因甲基化;肺肿瘤;诊断;治疗 肺癌是当今世界发病率与死亡率位于前列的恶性肿瘤之一。肺癌的发生是一个多步骤，多因素参与的复杂的生物学过程，涉及基因和基因外的多种改变，基因改变是指基因本身结构的异常，方式突变、基因缺失、扩增、重排等;基因外改变即表观遗传学改变。DNA甲基化是最重要的一种表观遗传修饰方式，通过调节癌基因激活、抑癌基因失活和染色体的不稳定性，在肿瘤发生过程中起了关键性的作用。DNA甲基化是指在 DNA甲基转移酶 (DNMT)的催化下，在胞嘧啶C的第五位碳原子上加一甲基基团,使之变成 5甲基胞嘧啶 (5mC)的化学修饰过程，不改变基因序列但影响基因表达，是在真核生物体内普遍存在的一种基因内源修饰作用。随着对肺癌相关基因甲基化研究的不断深入，发现抑癌基因甲基化异常对肺癌的临床早期诊断、预后判断及治疗等方面有重要意义,现就其研究现状作一综述。 　　1 肺癌相关的异常甲基化抑癌基因 　　目前已经发现一系列与肺癌相关的抑癌基因，由于发生异常甲基化而导致转录失活。虽然导致各种抑癌基因失活的机制不尽相同，但大多是通过调节细胞周期和凋亡、信号转导、DNA错配修复等方式进行或与转移/浸润有关。抑癌基因启动子甲基化与肺癌发生发展的关系受到越来越多的重视。 　　1.1 p16基因 又称多肿瘤抑制基因(MTS1)，是人类肿瘤中最常见的抑癌基因，是细胞周期蛋白激酶抑制剂。人pl6基因定位于9p21,全长815kb,其基因产物为p16INK4a和p19ARF。p16INK4a在多种肿瘤中表达失活，以基因突变、启动子区甲基化或纯合缺失为主要失活方式，其甲基化频繁发生于非小细胞肺癌(NSCLC)。通过分析吸烟和不吸烟NSCLC患者肺组织p16甲基化状况，发现吸烟者甲基化频率显著增加，且鳞癌比腺癌患者甲基化频率更显著 [1]。Palmisano[2]等人通过对确诊为肺鳞癌的吸烟患者进行痰标本检测和追踪调查，发现可以提前3年检测出p16基因和MGMT基因的异常甲基化。可见p16甲基化与肺癌的发生、早期监测有相关性。 　　1.2 DAPK (Death associated protein kinase)基因 即死亡相关蛋白激酶基因，是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,通过抑制细胞粘连、转移和促进细胞凋亡发挥肿瘤抑制功能。人DAPK基因定位于9q34。为了证明肺癌发生中相关的遗传机制和表观修饰之间的关系，Liu Y[3]等分析了122例NSCLC患者手术切除的肺癌标本中的RASSF1A和DAPK基因启动子甲基化的状况，以及对照组中原癌基因Kras和抑癌基因p53的突变率情况，结果表明肺癌中这些改变频繁发生，但彼此是相互独立的事件，即DAPK基因启动子甲基化作为一种非遗传的表观修饰在肺癌发生中单独起一定的作用。 　　1.3 FHIT(fragile histidine triad)基因 即脆性组氨酸三联体基因，是一个候选抑癌基因，定位于3pl4.2。它存在于人类所有正常组织，主要通过参与细胞周期调控和凋亡发挥作用。余宗涛[4]等探讨FHIT基因表达水平及其启动子CpG岛甲基化状态与肺癌发生发展的关系，发现FHIT mRNA在肺癌旁组织中全部表达,在肺癌组织中表达缺失率为48.89%(22/45),且FHIT基因启动子在肺癌组织中发生甲基化的频率为40%(18/45)、在癌旁组织中频率8.7%(2/23)，18份启动子区甲基化的肺癌标本中,10份同时伴有mRNA表达缺失，说明在肺癌组织中,FHIT基因启动子甲基化频率明显升高,其表达缺失或下调,提示FHIT启动子甲基化可在肺癌发生和发展中起一定作用，并可以作为危险因素检测的指标。 　　1.4 4.1B/DAL1 (Differentially expressed in Adenocarcinoma of Lung)基因 是Tran[5]等通过差异显示PCR的方法从原发肺癌组织中分离得到的一个公认的肿瘤抑制基因。4.1B/DAL1是蛋白4.1家族的成员，定位在人染色体18p11.3区域。4.1B/DAL1参与了正常细胞的生长和增殖调控，4.1B/DAL1的表达，对于细胞间的粘附，信号传导具有重要的意义. 目前，已经证明肺癌中存在4.1B/DAL1表达缺失和染色体18pll.3区域的杂合缺失，而且在一些非小细胞肺癌细胞株中重新表达4.1B/DAL1能够导致肿瘤生长抑制。Shinji 等[6]通过进一步研究表明，肺癌中DAL1表达缺失与抑癌基因启动子甲基化关系十分密切。并且，肺腺癌患者中，肿瘤基因甲基化者其无瘤生存率和总存活率显著缩短。这