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尿激酶型纤溶酶原激活物受体研究进展 禽萎蚕 ? 其它专题综述? 国外医学临床生物化学与检验学分册200生箜鲞塑 尿激酶型纤溶酶原激活物受体研究进展 211 李洪钧.综述,杨仁池,韩忠朝审校 (中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所,天津300020) 摘要:尿激酶型纤溶酶原激活物受体(u-PAR)是细胞表面的一个多功能的受体,它在肿瘤细胞侵润,血管新生等一些病的 生理过程中起重要的作用.本文就近年有关的研究进展进行综述. 关键词:尿激酶型纤溶酶原激活物受体;尿激酶型纤溶酶原激活物;肿瘤侵润;血管新生 中圈分类号:Q556.9文献标识码:A文章编号:1006—3730(2003)04—021卜02 尿激酶型纤溶酶原激活物受体(U—PAR)是细胞表面的一 个多功能的受体.u—PA(尿激酶型纤溶酶原激活物)和u-PAR 系统可能在一些生理过程中起重要的作用,包括局部纤溶,血 管新生,肿瘤侵润,炎症,基质重构等.u-PA与u-PAR结合提 供细胞局部纤溶功能,它激活细胞表面结合的纤溶酶原转变成 纤溶酶,纤溶酶继而降解基底膜成分,另外纤溶酶可以激活其 它基质降解酶,例如金属蛋白酶等.u-PAR除以上功能外,还 可介导u-PA细胞内信号转导,例如增殖,趋化,粘附,迁移和 分化等.所以减少细胞表面结合U—PA和抑制u-PAR表达可 显示出抑制血管新生,肿瘤生长及细胞表面纤溶酶激活的功 能. 1u-PAR结构 u-PAR为尿激酶受体,相对分子质量为45000～55000, 属于Thy/Ly-6超家族,u-PAR在ser282和G1y283位点处以 糖基化磷脂酸肌醇(GP1)锚定形式结合在细胞膜表面,但其羧 基端不具有跨膜序列.u-PAR由大约9O个氨基酸的3个同源 结构域组成.u—PAR氨基端区(D1)87个氨基酸是u-PA氨基 端(ATF)结合的部位,与u-PA有高亲和力.u-PAR在许多正 常组织和多种肿瘤细胞表面表达,成熟中性粒细胞,嗜酸粒细 胞,单核细胞,血管内皮细胞及活化的T细胞均表达U—PAR. 恶性上皮细胞癌,例如胃肠道癌,膀胱癌等持续高表达u- PAR.在第五次国际白细胞分化抗原会议上U—PAR被命名为 CD87. 从纤溶酶原产生一个象血管抑素样的片段.实验证明MMP-3 可以通过降低激活纤溶酶原而下调与细胞有关的纤溶酶活性, 而不影响细胞结合的u—PA活性.MMP-3也可以水解抗纤 溶酶(a—AP)一主要生理性纤溶酶抑制剂,从而促进纤溶酶介 导的蛋白酶解J. 2.2u—PAR在细胞表面为玻连蛋白提供一个附着位点并 改变整合素的功能.细胞表面的u-PAR和整合素形成复合物 通过玻连蛋白与u-PAR结合而促进细胞粘附于玻连蛋白,所 以u-PAR起始的细胞粘附于玻连蛋白需要以u-PAR与整合 素形成复合物为基础.用与u-PAR结合的多肽打断u-PAR/ 整合素复合物的形成可阻止细胞粘附于玻连蛋白,并恢复细胞 对纤连蛋白的正常粘附功能.因此整合素配体的特性和粘附 功能是通过u-PAR的功能而改变的. 2.3u—PA结合u—PAR可起始信号转导以利于细胞迁移U— PAR与大多数其他GPI锚定蛋白一样,在与u-PA等配体结 合后不需u-PA的酶解部位能够向细胞内传递信号,结合 PA的u—PAR集中在局灶性粘附激酶(FAK)存在部位,在整 合素及小窝蛋白的协助下,激活FAK,Src家族激酶,Paxillin 和Glycoprotein130来传递信号,并通过骨架蛋白,肌动蛋白 促进细胞迁移.现在实验证明配体诱导整合素小体在整合素 激活,促进小凹蛋白寡聚化,导致Src激酶的激活和释放,起始 整合素信号传导这一过程中是一个重要环节,u-PAR的存在 可促进这一过程,u-PAR,整合素和小凹蛋白形成一个互相依 赖的功能复合物,促进整合素连接小凹蛋白的信号传导L6]. 2u-PAR的生理功能3PAI-I对u-PA和u-PAR系统的调节作用 u—PAR在大多数迁移的细胞表面表达,它位于与细胞外 基质相接触的部位,与一些整合素,小窝蛋白(caveolin),玻连 蛋白(vitronectin)有关L】J.PA对细胞具有趋化性,趋化反应 需要细胞表面的u-PAR.可溶形式u—PAR直接结合象基质形 式的玻连蛋白,这表明u-PAR在细胞粘附,迁移及蛋白酶解中 起重要作用LzJ. 2.1u—PAR结合u-PA在细胞表面提供一个酶解位点蛋白 酶可分解细胞外基质为细胞迁移创造条件.u-PAR和纤溶酶 原都结合在细胞表面,u—PA结合细胞表面u—PAR后易于活 化,进而使纤溶酶原活化为纤溶酶,结合状态的纤溶酶不易被 a一抗纤溶酶所抑制.结合状态的纤溶酶除降解纤维蛋白外,还 可以直接水解大分子糖蛋白,并激活胶原酶,以利于细胞迁移, 扩散.实验证明U—PA结合U