免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的价值和应用前景.doc

免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的价值和应用前景 中国药师2005年第8卷第11期955 免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的价值和应用前景 杨泉海王霞(首都医科大学附属北京佑安医院北京100069) 关键词乙型肝炎病毒;细胞因子;免疫耐受 中图分类号:R979.5文献标识码:A文章编号:1008-049X(2005)11-0955-03 我国是病毒性肝炎高发区,HBV感染率达57%,无症 状HBV携带者(AsC)1,2亿人,平均年发病约140万人,慢 性乙型肝炎(CHB)患者约为2800万人,肝硬化患者500万 人,肝癌患者5O万人….我国CHB病人的高风险是肝硬 化,肝硬化病人由于发生肝细胞癌或出现非肿瘤性并发症如 门静脉高压,肝衰竭而有较高的死亡率,严重地危害人们的 身心健康.尽管用于治疗HBV感染的药物很多,但其疗效 均不甚理想,如国际上公认的干扰素仅对20%一30%的病 人有效;拉米夫定引起耐药变异,停药反跳等是非常棘手的 难题,使人们必须寻找更好的治疗方案.近年,通过特异性 免疫调节,诱生细胞免疫应答,已成为CHB治疗的研究热 点J.本文就国内外的研究成果进行综述. 1HBV感染与免疫功能缺陷 已知在HBV感染人群中,有95%的感染者能产生抗体 而自愈,而5%携带者则发展成CHB并终生迁延不愈,其主 要原因是机体针对病毒的免疫功能耐受或缺陷,在急性乙型 肝炎(AHB)和CHB病人的免疫功能测定中可证实以上观 点J.CHB活动期出现免疫功能紊乱,影响和干扰效应细 胞的代谢,进而使细胞免疫功能低下,但体液免疫功能亢进, 造成HBV慢j眭持续感染和反复肝损害.免疫功能耐受或缺 陷的主要原因J:自身免疫耐受致使机体针对HBV的免 疫功能不成熟;HBV感染淋巴细胞导致病毒特异性的T 细胞应答缺陷,发生选择性免疫抑制;HBV通过下调免疫 调节因子,粘附因子及自身蛋白的表达来逃避免疫识别; 病毒突变造成T细胞受体的拮抗.如何增强机体细胞免疫 应答,上调特异性免疫,是治疗CHB的重要环节. 2免疫调节剂应用的价值和前景 2.1干扰素(IFN) IFN具有抗病毒和免疫调节双重作用,可抑制病毒的吸 附,脱壳和最初的病毒核酸转录,病毒蛋白合成以及成熟病 毒释放等不同环节;通过活化NK(自然杀伤细胞),巨噬细 胞和CTL(特异性高细胞毒性T细胞)杀伤被病毒感染的细 胞;增强巨噬细胞,树突细胞等抗原呈递细胞参与特异性免 疫识别过程的能力,增强,I’}l细胞(辅助T细胞)功能,更有 效地激活T细胞.在北美及欧洲采用IFN一0【治疗CHB中最 终能清除HBeAg的患者占25%一65%,而在亚洲IFN一0【有 效率仅为20%.由于中国人多在童年早期患病(母婴垂直 传播),产生HBV免疫耐受较难打破,所以使用IFN的疗效 比白种人低.我国HBV基因型以C型为主(黑龙江哈尔滨 市和广东廉江市分别为87.8%,73.2%),其次为B型(两市 分别为12.2%和26.1%)[63.白种人HBV基因为A,D型, 以A型对IFN敏感,在长期随访观察中进一步证实这种差 异.用经济学评估,使用IFN-0【治疗CHB病人并不降低与 肝硬化相关的并发症如肝癌的发生,而在白种人中如果IFN- 能成功诱导HBeAg转阴,就可降低远期并发症的发生率. 有学者用拉米夫定(100mg/d)联合IFN(IOMU,37欠/周) 治疗230例CHB患者,发现联合治疗52周后HBeAg血清转 换率为29%,单用IFNHBeAg血清转换率为19%,单用拉米 夫定的HBeAg血清转换率为18%. 2.2胸腺肽(胸腺素,thymosin) 实验证明胸腺肽不仅在胸腺内发挥作用,在血清中也 保持一定浓度,能诱导和维持周围淋巴组织和骨髓中未成熟 T细胞分化成熟.胸腺肽.能增加外周血淋巴细胞生成 INF.;显着提高培养物上清液中T细胞生成因子即白细胞 介素(IL-2)和集落刺激因子(CSF)含量.国内学者用大剂 量胸腺肽治疗5O例CHB患者结果表明大剂量胸腺肽可 使ALT恢复正常,降低血中HBV—DNA水平,促使HBeAg (55%)和HBV.DNA(90%)转阴,疗效与INF相似,并且疗 效更持久,没有明显的副作用,其病毒清除率在50%一70% 范围,与国外报道相似.刘树人等证实大剂量胸腺肽160 mg治疗CHB患者47例,3个月后治疗组ALT复常时间较 对照组明显缩短,HBeAg阴转率为36.2%,对照组为0,组间 差别有统计学意义(Plt;0.05);用流式细胞仪检测发现,胸 腺肽治疗后,cD4细胞增多和CD.细胞下降,cD4/CD. 比例升高,接近正常,而对照组无明显变化(Pgt;0.05);胸腺 肽可调节,I’}l.和,I’}l细胞数量及其比例,增强细胞免疫应 答.王天东等¨..探讨胸腺素联合