前列腺癌特异性标记物Trp-p8研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 前列腺癌特异性标记物Trp-p8研究进展 唐国强（山东省烟台市毓璜顶医院检验科　山东烟台　264000） 【关键词】前列腺癌　研究进展 前列腺癌(prostate cancer,PCa)是高发生率及高死亡率的癌症之一。在欧美国家，前列腺癌的发病率极高。在美国，前列腺癌的发病率占男性恶性肿瘤的第1位。该病分化差、恶性程度较高、预后不良。近年来我国中老年男性前列腺癌的发病率及死亡率也呈上升趋势。前列腺癌自然病程较长，早期前列腺癌临床症状不明显，治疗效果不佳。对激素治疗不敏感的病人和晚期发生转移的病人预后较差。前列腺癌正在更大程度地影响着我国50岁以上男性的生活质量和预期寿命。因此，前列腺癌特异性诊断标记物的系统研究，对于前列腺癌的早期诊断和及时预防治疗、有效地降低肿瘤的死亡风险具有十分重要的意义。 近年来PSA作为前列腺癌筛查的特异性标记物受到了广泛深入的研究，但PSA对前列腺组织特异而非前列腺癌特异，其实用性和局限性也日见明显，在良性前列腺增生（BPH）、慢性前列腺炎患者的PSA也可升高，因此人们不断地寻找新的基因及其蛋白质，以期能够补充PSA的不足之处，或为预防治疗提供新的途径。瞬时受体电位p8（Trp-p8）就是在筛查前列腺特异性cDNA文库时发现的一种新基因，它有可能成为前列腺癌诊断和治疗的新靶点。 Trp-p8是细胞膜钙通道瞬时受体电位（transient receptor potential，Trp）基因家族的成员。Trp基因首先发现于果蝇体内，此后哺乳动物的Trp基因也得以确认。Trp基因根据其编码的蛋白质氨基末端序列的不同，分为12个亚型。Trp蛋白的功能主要是调节细胞浆膜上Ca2+的内流，从而影响细胞的生长、分化及迁移等［2］。 人Trp-p8 cDNA 编码含有1104个氨基酸序列的蛋白质，与人类黑色素细胞所分泌的黑色素有47%的相似性和33.5%的同一性。黑色素被认为是Trp家族中的另一种相关的蛋白质，黑色素基因可能是一种肿瘤抑制基因，与恶性肿瘤关系密切。Trp-p8在前列腺癌组织中的表达率达100%，在其他肿瘤如乳腺癌、结肠癌和肺癌组织上的表达率亦较高，分别为71%、93%和90%。Trp-p8mRNA在前列腺癌组织中的表达上调，在黑色素瘤中的表达强度与其侵袭性呈正相关，说明它可能是一种致癌基因或肿瘤启动基因。 Trp-p8具有独特的分子特性：位于肿瘤细胞表面，单克隆抗体很容易接近，治疗性疫苗、小分子化合物等也容易接近，这就使我们有多个机会创造针对蛋白的治疗靶点。 作者应用原位杂交技术检测不同前列腺组织切片中Trp-p8mRNA的表达，结果显示正常上皮细胞为中等强度杂交阳性反应，其中基底细胞为杂交强阳性反应，血管平滑肌及内皮细胞阴性反应；前列腺增生组织标本中，增生上皮比正常前列腺上皮杂交反应更强；前列腺癌标本中则为强阳性反应。同时发现同一切片不同部位肿瘤细胞反应信号不同，邻近正常或增生上皮的肿瘤细胞杂交信号强于正常组织；不同患者的反应也不同，癌性组织中的信号定位与前列腺增生相同，但前列腺癌组织细胞中的阳性不均质性更明显。 众所周知，血清PSA在4～10ng／ml时被称之为“灰区”，鉴别是良性增生还是前列腺癌较为困难。研究发现PSA值在此范围内的前列腺标本中，Trp-p8mRNA在恶性组织中的转录量显著高于良性组织，因此有人认为Trp-p8还有可能成为活检标本中前列腺癌鉴别的指标之一，为预防治疗的选择提供有益的帮助。 Tsavaler等对胎儿到成人的多种组织mRNA进行了斑点印迹分析，只有前列腺组织中Trp-p8mRNA表达阳性，其他组织均为阴性，既使延长反应时间仍然如此，采用Northernblot可见睾丸组织中有微量表达，应用敏感的RT-PCR法可在乳腺、甲状腺检测到极微量的表达，偶尔可见肺组织中表达。 Kiessling A等经定量RT-PCR对前列腺癌组织trp-p8 mRNA表达量进行定量检测，以评价其转录水平与病理学特征之间可能存在的相互关系，所用标本分别来自于33例处于不同病程、不同阶段的前列腺病人，且每例病人分别留取恶性与非恶性的成对前列腺组织，尽管非恶性前列腺组织中检测到有trp-p8转录本的不同表达；与之相比，33例病人中有21例trp-p8的转录频率在肿瘤早期表达量就有增加、从而验证了Tsavaler等的研究结果，作者还发现：在5个来源于trp-p8的多肽中，其中多肽GLMKYIGEV可有效激活特异性CTL，能够有效地溶解可决定该内源性多肽产生与活性包装的前列腺癌细胞。作者认为trp-p8有望成为前列腺癌多肽免疫治疗的理想的前列腺相关蛋白；