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三、表观遗传调控在肿瘤发生发展中的作用模式 GWAS Zhengyan Kan et al. Nature 2010 GWAS 存在的问题？ Common disease common mutation? More and more genes involved in epigenetic control are found to be mutated in cancer. Other layers of regulation? 衰老和肿瘤过程中甲基化模式 Hypomethylation (whole genome level) Hypermethylation (specific loci; eg tumor supressor genes) Nat Rev Genet. 2005; 6(8):597-610. DNA甲基化与肿瘤 肿瘤发生过程中除了有基因组的改变外，还用大量的DNA甲基化变异。 表观遗传调控在肿瘤发生发展中的作用模式 肿瘤的来源和病因 Origin: Which cells generate tumors? Stem cells Do tumors come from single or multiple progrenitor cells? Single = Monoclonality Causes: Carcinogen Tumor virus(HPV) Genetics(BCR-ABL) Environment(epigentics) Cell, 2009. 138(5),822-829. 肿瘤干细胞模式 Cancer stem cells Differentiated cancer cells Epigenetically different from tumorigenic cells Give rise to nontumorigenic cancer cells 肿瘤形成：肿瘤干细胞学说 肿瘤发生模式比较 肿瘤干细胞纯化 Nat Rev Cancer. 2008;8(10):755-68 肿瘤组织内细胞的异质性 Piyush B. Gupta et al. Cell, 2011 Cancer Stem Cell Tumor Target Tumor Stem Cells for Therapy Tumor Degenerates 肿瘤干细胞在肿瘤靶向治疗中的意义 If we use the analogy of pesticides: empiric therapy would be “Raid” while targeted therapy is the “Roach Hotel.” Dr. David Gandara A “smart” bomb versus a “cluster” bomb. Dr. Nevin Murray 为什么要对肿瘤进行靶向治疗? 实验设计（working-in-progress） 干细胞 正常细胞 肿瘤干细胞 肿瘤细胞 肿瘤的起始和维持 传统的比较思路 肿瘤的治疗 -----个性化治疗 我们的思路 我们的思路 纯化细胞 肝干细胞 肝肿瘤干细胞 纯化方法 MACS MACS 使用探针 CD45-CD90+ CD45-CD90+ 乳腺癌和肝癌中的肿瘤干细胞（working-in-progress） 我们希望解决的问题？ 肿瘤内细胞共同进化的模式？ 2.研究肿瘤内不同细胞对药物反应的分子机制。 谢谢！ * DNA methylation ------in embryonic development and cancer 慈维敏 中国科学院北京基因组研究所 报告内容 一、什么是表观遗传调控？ 二、表观遗传调控在发育中的作用。 三、表观遗传调控在肿瘤发生发展中的作用模式。 一、什么是表观遗传调控？ 什么是人的基因组？ 3G bp：1%: gene region 99%: promoter, Tandem repeat, transposon, small RNA et al. 表观遗传调控: 不涉及DNA序列改变，可随细胞分裂稳定保持的基 因表达调控方式。 表观遗传与修饰途径 DNA甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 非编码RNA 表观遗传修饰: 组蛋白的修饰 Elongator complex (Elp1,2 and 4) DNA Demethylase (Yuki Okada， et al. Nature,2010.) DNA 甲基化 EnzS