第十四章抗癌药物.ppt

结构改造 3 博来霉素－抗生素类 4 作用于DNA拓扑异构酶的药物 属于直接作用于DNA的药物。 植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异构酶I，使DNA复制、转录受阻，使DNA断裂。 4.1 作用于TopoⅠ的药物（抗肿瘤生物碱） 缺点：毒性大，水溶性小。－－结构改造。 改造药物水溶性，降低毒性。 嵌入性抗肿瘤药物： 药物插入细胞DNA相邻的碱基之间，以嵌入形式与DNA双螺形成可逆结合，使DNA与Topo II形成复合物僵化，使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。 4.2 作用于TopoII的药物 第二节干扰DNA合成的药物 Agents Interfering with DNA Synthesis 第十四章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents 肿瘤： 细胞或异变细胞异常增殖，形成的肿块。 良性肿瘤（Benign neoplasm） 恶性肿瘤（malignant neoplasm） 抗肿瘤药物： 又称抗癌药，是对癌症细胞具有少灭作用的药物。 抗肿瘤药物分类： 以作用原理分：①直接作用DNA药物－破坏DNA结构和功能；②干扰核酸合成，影响蛋白质合成药物。 以来源分：①烷化剂；②抗肿瘤金属铂配合物； ③抗肿瘤抗生素； ④抗代谢抗肿瘤药； ⑤抗肿瘤植物药有效成分。? 第一节直接作用DNA的抗肿瘤药物 Agents DirectDirectlyActing on DNA 直接作用DNA的抗肿瘤药物种类： 烷基化剂； 金属铂络合物； DNA拓扑异构酶抑制剂。 主要影响DNA结构和功能，是DNA在细胞增值过程中不发挥作用，不能复制。 烷化剂： 属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 毒副作用： 这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 分类： 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。 1 烷化剂（Alkylating agents） ???? 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式： 1.1 氮芥类 氮芥 芥子气 载体部分： 决定药物在体内 的代谢、吸收，影响 药物的毒性。 烷基化部分： 抗肿瘤活性的 功能团。 氮芥类作用机理： 作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。 ①脂肪氮芥： 氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。 氮 芥 类 典 型 药 物 盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） 化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。－－结构改造，降低N原子上电子云密度。 芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。 芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下： ②芳香氮芥，R=芳烃基： 苯氮芥 芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）： X、Y分别代表细胞成分的亲核中心 ??? ③应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。 化学名： N-甲酰-对-【双(2-氯乙基)氨基】苯丙氨酸 对精原细胞瘤的疗效较为显著。选择性较高，毒性较低。 左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的。 氮甲 美法伦 NH2 嘧啶是核酸的重要组成