提高研发成功率——基于模型的药物开发概念与应用.PDFVIP

2017 第十九卷 第七期 ★Vol. 19No.7 提高研发成功率 ——基于模型的药物开发概念与应用＊ 郭 峰1,2 ＊＊ （四环医药集团 北京 100000） 摘 要：药物开发过程中面临一系列的挑战与机遇，临床药物开发时间长，失败率高。药物与疾病模型能 够帮助我们将试验数据转化为知识，为药物开发提供定量基础，为研发过程中的监管决策提供参考。 关键词：药物研发 成功率 模型 临床试验 数据 doi：10.11842/wst.2017.07.006 中图分类号：R-33 文献标识码：A 在当前药物开发过程中面临一系列的挑战与机 药物早期研发中，决策通常面临非常大的不确定性，但 遇。临床药物开发时间长，对73例中药的综述研究发 研发者必须为新的候选药物作“风险决策”，不能等到 现，研发失败率高达90%，在临床三期试验失败的主要 95%的成功概率才做决定。在模型化概念提出以前， 根本原因是有效性，50%的失败原因与有效性相关，约 以往信息通常没有被优化使用或是被彻底忽略。 30%与安全性相关。与安全性相关的失败原因中，8% 模型将知识有效地存储为可再利用格式，并为决策 是在早期试验出现或在上市最终试验结果确认了早期 提供定量基础。根在药物研发的整个过程中，据每个时 的安全性问题，但其中仍有23%的原因未知，其中包括 期的综合数据进行建模，预测下一时期数据，协助试验 早期不安全信号或特异安全性问题的化合物。大约 设计，然后用下一时期的临床数据对模型进行验证和更 19%的原因是由于有效性和安全性差异不显著。总的 新，即遵从预测回馈提高，再预测回馈提高的完善规律。 来说，失败事件中，66%与安慰剂或对照药物相比缺乏 由于初始数据还有临床前数据，因此可能存在很 有效性，这种不显著的差异性最终将会导致药物不能 高的不确定性，随着药物研发的过程，患者数据增多， 通过美国药品管理局的审批。 模型不确定性降低，对药物模型的信心逐渐增大。整 1 基于模型的药物开发 个过程需要在保持每一个决策点上学习、确认、预测的 连续性，在模型得到完善的基础上，不断有效辅助药物 通过对临床前、临床后有效性和安全性的数据以 研发。 及具相似作用机制的药物临床数据等进行整合，发现 1.2 基于模型的药物开发各组成部分 规律，加强药物开发的知识管理与决策，帮助指导研究。 前期有药理学综述对基于模型的药物开发各组成 1.1 药物开发过程类似于模型化过程 部分进行了总结，包括试验效能的定量，药动-药效和 在药物研发过程中，随着时间推移需要整合新的 疾病模型，定量决策标准，竞争药物信息和荟萃分析， 数据，如新药的数据、已公布的同类化合物数据以及所 设计和试验执行模型六大部分。 研究药物的前期数据等，将所有的数据进行整合。在 1.3 基于药动-药效原理与疾病模型的临床试验仿真 根据基础数据建立药物/疾病模型，通过运行试验 收稿日期：2017-05-15 修回日期：2017-06-29 ＊ 本文根据郭峰在国家食品药品监督管理局药品审评中心“思与行”系列讲坛上的专题报告整理。 ＊＊ 通讯作者：郭峰，博士，主要研究方向：Ⅰ期、Ⅱ期临床肿瘤领域定量药物和临床药理学研究。 1132 〔WorldScienceandTechnology/ModernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica〕 世界科学技术—中医药现代化★专论：专题讨论“思与行——精准医疗下的中药研发及评价系列讲坛”之三（Ⅲ）