致癌作用3.26.ppt

* 第二节 化学致癌物的分类 * 直接致癌物（direct carcinogen) 间接致癌物（indirect carcinogen) 前致癌物（precarcinogens): 近致癌物(proximate csrcinogens) 终致癌物(ultimate carcinogens) 一、根据致癌物在体内发挥作用的方式分类 * 原癌基因（proto-oncogene)：指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等 * 抑癌基因（anti-oncogene)：又称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)指对细胞生长、增殖和分化起负性调节基因 主要作用是抑制细胞的过度增殖。丢失、灭活或突变时，往往会使细胞呈恶性生长。 * 关于抑癌基因存在的概念由来以久，人们最初从肿瘤细胞染色体特定部位的缺失推测它的存在。 但最终确定其存在，必须分离到抑癌基因，并对其结构与功能进行详细的分析。1986-l987年国际上有3个实验室成功地分离到第一个抑癌基因——视网膜母细胞瘤易感基因（retinoblastoma susceptibility gene， Rb）的cDNA克隆．从而使抑癌基因研究进入了分子生物学时代。 * 抑癌基因失活 肿瘤细胞增殖失控 正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞功能，如P53 遗传毒性致癌物主要通过原癌基因突变从而激活为癌基因或/和抑癌基因突变从而失活引起致癌作用 * 癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因后通常过度表达 癌基因的两个等位基因中的单个基因突变可以影响细胞表型 * 抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧失其功能 抑癌基因的两个等位基因都必须失活才能改变细胞的表型 * 正反馈 负反馈 原癌基因 抑癌基因 调控因子Ⅱ 调控因子Ⅰ 正常细胞 停止分裂 原癌基因和抑癌基因未变异时…… 正常增殖 * 正反馈异常 负反馈异常 原癌基因变异 抑癌基因变异 丧失正常调控作用 丧失正常调控作用 癌变细胞 异常增殖 原癌基因和抑癌基因变异时…… 继续分裂 * * * 基 因 功 能 与遗传突变相关的肿瘤 TGF-β受体 生长抑制 不明 E-cadherin 细胞粘附 家族性胃癌 NF-1 抑制ras信号传递 I型神经纤维瘤病和肉瘤 APC 抑制信号传导 家族性结肠多发性息肉瘤、结肠癌 Rb 调节细胞周期 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤 p53 调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡 多种癌和肉瘤 p16 抑制细胞周期素依赖激酶，调节细胞周期 恶性黑色素瘤 WT-1 核转录 肾母细胞瘤 BRCA-1 DNA修复 乳腺癌和卵巢癌 主要抑癌基因和相关肿瘤 * 内源性癌基因的发现：第一次证明膀胱癌DNA确实含有显性作用的癌症基因，被命名为癌基因。 对ras基因的进一步研究：来自膀胱癌的ras基因可引起转化，但来自正常细胞的ras基因不能引起转化。 在膀胱癌ras基因中，只发现了一个核苷酸的改变。 令人兴奋和惊讶之处：在细胞内上万个基因中只是一个基因发生一个核苷酸的点突变，竟然是使之恶性转化为驱动力量。 * 癌基因和抑癌基因的发现使我们最终认识到肿瘤实质上是一种遗传病，即所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。 正是基于这种认识，我们对肿瘤的研究才开始走上了正确的道路。 * 环境因素 遗传因素 体细胞基因组突变 原癌基因激活 抑癌基因失活 细胞转化 单克隆增生 质 异 性 * （四）基因表达调控异常 原癌基因；抑癌基因；其他基因 表达、转录、翻译等过程的异常均引起 基因表达异常，引发肿瘤 * 肿瘤发病机制学说中两大学派： 基因学说，即癌变是由于基因的改变 基因外学说，即基因表达调 控失常，基因本身不一定有改变 两学说目前已走向统一 * 三、化学致癌过程 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性 引发阶段（initiation) 促长阶段(promotion) 进展阶段(progression) * 引发阶段的主要特征 不可逆 需要通过细胞分裂加以固定 剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应 存在自发的引发作用 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 引发作用必须发生在促长作用之前，“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤 * 促长阶段的主要特征 可逆 促长剂通常是非致突变物，需要持续和反复暴露 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 促长细胞群（promoted cell population)的存在取决于促