半合成抗生素生产工艺.ppt

半合成抗生素生产工艺;第一节 概述;一、头孢菌素(Cephalosporins);头孢菌素稳定性;（二）发展历史;第一代头孢菌素;头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel);第二代头孢菌素;;第三代头孢菌素;头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟(Cefixime);头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil);特点： ?第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。 ?第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与β-内酰胺环接近，因此具有对多数β-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与β-内酰胺环距离较远，对β-内酰胺酶多不稳定性。 ;第四代头孢菌素;特点??? ?第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季胺基团。 ?其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低β-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对β-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。;分类;〔不良反应〕 ? 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过 敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应； ? 静脉给药可发生静脉炎； ? 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细 胞损害有关； ? 第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ? 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。 ;〔临床应用〕 第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿 路感染、皮肤和软组织感染； 第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、 菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制 严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代用于对第三代耐药的细菌感染。;?7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性；;（四）半合成头孢菌素构效关系;③带有7-?为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对?-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对?-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。 ④. 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。;⑤. 3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。;⑥. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间， ⑦. 第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。 ⑧. 7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。;⑨. 5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。 ⑩. 氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。;头孢菌素类的生产工艺路线;? 亚硝酰氯法:;? 硅酯法:;? 青霉素扩环法：; ;? 有些羧酸制备酰氯