半合成头孢菌素的制备.pptVIP

第三节 半合成头孢菌素的制备 ;相关讨论;二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备 ;(2) 工艺过程 ①酯化 配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32: 2.9(wt)。 将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕，于25~30℃反应1h得酯化液。 ②氯化， 配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。 将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25℃，于30℃反应1.5h左右，得氯化液。;三、头孢孢菌素IV的制备的制备 ;1.生产原理;(2) 工艺过程 ①酯化、氧化 配料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34: 1.9:8.1:2.6(wt)。 在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅拌。10℃下滴加三氯氧磷，加毕反应1h，酯化结束。 反应液转入氧化釜，冷至0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过20℃，加毕反应2h。加水，继续搅拌30min。静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。收率为80%。 ②重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐 配料比：S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt)；重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345 (wt)。; 在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。减压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶。过滤，洗涤，干燥，得熔点为125~127℃的结晶，即为重排物。 将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全溶，冷至-10℃，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕，于-5℃反应2h，再降温至-15℃，缓缓加入甲醇进行醚化。加毕，于-10℃反应1.5h。然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5 ~7.0。静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄色结晶。冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率65~70%(以S-氧化物计)。 ;③酰化 配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。 将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，加???碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。 有机层冷至0℃，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃反应1h，15~20℃反应2h，反应过程中使pH在5.5~6.0。反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即得头孢酯酰化物。收率60%。;④水解 配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15: 0.25:2(wt)。 将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。加入锌粉，温度不超过50℃，加毕于50℃反应30min。冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。 国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合、离心制粒、干燥得中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、干燥即得头孢氨苄单水合物。其产品质量符合中国药典，收率已达88%(以7-ADCA计)，合成路线如下：