盐酸埃罗替尼的合成工艺研讨.pdfVIP

中文摘要 中文摘要 盐酸埃罗替尼是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂，主 要用于局部晚期或转移性tM,细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。 本文以3，4．二羟基苯甲酸乙酯为原料经过醚化、硝化、还原、关环、氯化、 取代等六步反应合成盐酸埃罗替尼，通过对反应条件的改进，并对催化剂、溶剂、 物料用量、反应温度等因素对反应的影响进行了单因素实验考察，同时还进行了 多次试验验证，获得了盐酸埃罗替尼最佳合成工艺。其中醚化反应的最佳工艺条 件为：3，4．二羟基苯甲酸乙酯(1)：2．氯乙基甲醚：碳酸钾的物质的量比为l：3．5： ● 3，催化剂的用量为6％，以DMF为溶剂，反应时间为11h，反应温度为95oC： 硝化反应的最佳工艺条件为：3，4．--(2．甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(2)：硫酸：硝 酸的物质的量比为1：1．5：1．2，以二氯甲烷为溶剂，反应时间为4h，反应温度为 20 oC；还原反应的最佳工艺条件为：常压下2．氨基．4，5(2．甲氧基乙氧基)苯甲 oC，反应时间为12h； 酸乙酯(3)：10％Pd／C的质量比为l：O．04，反应温度为30 ● 关环反应的最佳工艺条件为：2．氨基-4，5(2．甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(4)：醋 酸甲脒的摩尔比为l：1．1，反应时间为10h，反应温度为80oC；氯化反应的最佳 工艺条件为：6，7．二甲氧基乙氧基喹唑啉4酮(5)：氯化亚砜的摩尔比为l：5，反 应时间为3h，反应温度为40 oC；取代反应的最佳工艺条件为：禾氯．6，7(2． min， 甲氧基乙氧基)喹唑啉(6)：3．氨基苯乙炔的摩尔比为l：1．05，反应时间为40 oC。 反应温度为82 ．． ● 经过对盐酸埃罗替尼合成工艺的改进和优化，产品的总收率为78．6％(文献 49．3％)，产品HPLC纯度99％以上。通过核磁共振氢谱等检测方法确定了盐酸埃 罗替尼及其中间体的结构。经改进和优化后的工艺具有产品收率高、操作简单、 成本低、环境友好、适合大规模生产的特点。 关键词：盐酸埃罗替尼；抗肿瘤药物；工艺优化 一 ● ● 1。’。。。。。。。。。。。。。。’’。。。。。。。。。。一 Abstract Erlotinib isan factor kinase epidermalgrowth receptor-tyrosine hydrochloride of forthesecond-lineorthird-linetreatment i