易被酯酶代谢成无活性的羧酸化合物.ppt

2.4.3.1 吩噻嗪类药物 氟奋乃静盐酸盐肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，将其酰化成和庚酸酯和癸酸酯，以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中缓慢地释放出氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯，透过血脑屏障后水解成原药发挥作用，分别持效2周和4周。 2.4.3.2 双匹呋酸阿扑吗啡 阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双匹呋酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。 2.4.3.3 多巴胺酰化物 多巴胺是β受体和多巴胺受体激动剂，使血管扩张，其缺点是仅能静脉滴注给药，制成N-丙氨酰多巴胺后则可口服，且延长了作用时间，为高血压肾血管扩张剂。 如果原药与载体的键合过于牢固，释放原药的速率会因太慢而不能产生足够的有效浓度；若水解作用过快，又会因稳定性问题而难以制成制剂或贮存。 因此，设计酶促前药是一个重要方向。 2.4.4 利用特异酶降低药物毒副作用 在前药的设计中，只利用化学水解往往缺乏选择性作用，有较大的局限性。 利用靶细胞特有的酶系活化前药，是提高药物选择性的重要方法之一。 将抗癌药物制成含有酶底物结构的前药，在癌细胞的特异酶作用下，释放出原药发挥治疗作用。此法也称为前药单疗法（Prodrug monotherapy）。 2.4.4.1 前药单疗法 2.4.4.1 前药单疗法 纤溶酶（plasmin）作为一种蛋白酶在癌浸润和转移过程中，参与基质降解活化和肿瘤生长与血管生成等作用。在体内主要以原酶形式存在，而在癌组织中被尿激酶纤溶酶原（plasminogen）活化因子所激活。 为了提高抗癌药物如阿霉素和柔红霉素进入癌组织起杀伤作用，将纤溶酶的底物三肽经连接基偶连到阿霉素和柔红霉素中，得到相应的前药，毒性大为降低。 卡西他滨是具有部位选择性的前药，经多步反应转变成氟尿嘧啶。口服易吸收，先在肝脏中被酯酶水解成氨基碳酸物(1)，自动脱羧生成5‘-脱氧-5-氟胞嘧啶(2)，再在肝脏和肿瘤细胞中的胞嘧啶脱氨酶代谢成5‘-脱氧-5-氟尿嘧啶(3)， 最后仅在肿瘤细胞中被尿苷磷酸酶代谢释放出原药。 纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。 2.4.5 克服首过效应的前药 不少抗生素有很强的苦味，用药剂学的矫味方法很难奏效。如氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则再有苦味。 抗疟药奎宁也有苦味，酯化成碳酸乙酯前药后，苦味便消除。 2.4.6 消除药物不良臭味的前药 不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环已氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环已氨基磺酸盐则几无苦味。 2.4.7 改善药物在特定靶器官释放的前药 理想的前药应该能转运到预定的靶器官，再经酶或非酶作用释放出原药发挥疗效。 2.4.7.1 柳氮磺吡啶 5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但不能口服给药，因为易被胃肠道吸收，将其与磺胺吡啶经重氮键偶合可得选择性的前药柳氮磺吡啶，口服后在胃和小肠不被吸收，在结肠被子偶氮还原酶分解，释出原药发挥疗效。 此外，也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。 2.4.7.2 奥美拉唑 奥美拉唑是一个抗溃疡前药，它不能直接抑制质子泵，而是因为具有弱酸性，可集中于低pH值的泌酸细胞中，且酸性条件下可使奥美拉唑转变成活性化合物。该活性物因带有阳离子的不易穿过细胞膜，而滞留在作用部位。另一方面，在身体的中性部位，前药很稳定，几乎不能转化成活性化合物。 评价药物应从药效和毒性两方面来衡量。 通常用药物治疗指数（Therapeuric index，TI）来表示药效与毒性的关系。 2.5 软药设计（Soft drug design） 药物的毒性涉及因素很多，有的属于药物本身的固有的毒性，更多的是与它在体内代谢产物有关。 T(D)= Ti + T(Di…Dn)+T(Mi…Mn)+T(Ii…In) 软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。 软药通常是在局部呈现药理作用，若分布或扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反应和毒性。 软药所发生的失活过程是单一的低能量和高容量的酶促反应。 * 3.3 三价基团的电子等排体 3.3.1 脂肪族三价等排体 最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。 3.3.1.1 胆固醇