第二章-有机合成中的基本知识与技巧01.ppt

从目标物的分子结构出发考虑引向一个有效的前体，或中间体，逐步反推到合成的起始物。也可以有多条反合成路线,再加以比较。也可以双向探索，即：从目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发列出合成此中间体的路线。 2、 基于结构目标的策略 在目标物分子结构已知的前提下，探索在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效、简化地进行。 根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，Corey 都称它们为 building blocks）和含有反合成子的亚结构（反合成中要变化的）。这步探索就是为了找到目标结构，并由此找到目标起始物，即原料。 这里应用了数学上的名词“拓扑学”，其化学含义就是从目标分子的键的联结方式出发，考虑一个或几个断键的地方，着手反合成的思路。 它有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。当然，反合成分析时，有一些环可以保持的，即作为不变的主体结构（building blocks）对待。反合成中，这些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。 3、拓扑学的策略 非环键的断开可有如下规律： （1）确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。如能保持一个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能是合成达到较高的简化。 （2）如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切断，而应在离环1-3个碳原子处。有立体中心时，也在离该中心1-3个原子处切断。在两个官能团之间，也在其中1-3个碳原子处断开。 （3）碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。 （4）如一个分子切开后，能出现两个相同的部分，这是切开的好地方，会引来合成的简化。 羰基化合物的反应 羧酸及其衍生物的转化反应 2、 官能团的引入与消除 （1） 官能团的引入 （2） 官能团的消除 3、 导向基团的应用 （1） 活化导向 （2） 钝化导向 （3） 封闭特定位置导向化 三、立体化学控制 SN2反应的Walden构型转换 消去反应中的反式共平面消去 烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成 烯烃与溴的反式加成 羰基亲核加成的Cram规则 环加成和电环化的立体化学专一性 碳正离子重排中的反式迁移 Beckmann重排反应中的反式基团迁移 1、重排 2、取代 3、加成反应 (内向) (外向) 扁桃酸酯 1-取代-丁二烯与不对称亲双烯体反应主要得到1,2-定位加成物 2-取代-丁二烯与不对称亲双烯体反应主要得到1,4-定位加成物 4、消除反应 5、手性合成 （1）催化氢化 1984 年,日本的Takasago 制药利用催化剂成功地实现了从化合物1到化合物2的1,3-2氢转移,得到了ee值高达96%～99 %的(R)型产物。因此打通了人工合成(-)-2薄荷醇的路线。 （2）催化氧化（烯丙醇不对称环氧化：Sharpless环氧化）。 Sharpless环氧化特点： 1)简易性：所有的试剂都是商品化的并且是廉价的。 2)可靠性：对于大多数烯丙醇反应都能成功(大的取代基不利） 3)高光学纯度：一般90%，通常95%，迄今最高值99.5%。 4)可预见产物构型：对于潜手性烯丙醇而言，迄今无例外地符合所示规律。 5)不敏感于已知手性中心：手性钛酒石酸酯有足够强的非对映面优先性，能够克服手性低物中已有的非对应面选择性。 6)产物多用性：通过打开环氧环，可以制备多种结构的手性化合物。 7)立体选择性对反应速度敏感：当3-位取代基硕大时，Z-烯丙醇的反应速度受到抑制。有时可以用于动力学拆分。 Sharpless方法需要计量的酒石酸和钛络合物。后来发现，在分子筛存在下只需要催化量的四异丙基钛和DET就可以了。解释为除去了体系中共存的水，防止催化剂的失活。 合成紫杉醇侧链采用Sharpless环氧化 四、 Corey 有机合成路线设计的五大策略 现代有机合成路线设计的著名专家 E. J. Corey 在其专著《化学合成的逻辑学》（The Logic of Chemical Synthesis）中重点介绍了有机合成路线设计的五大策略，使我们对有关路线设计的策略思想有较大的提高。 1990 Nobel Prize Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面，被称为“五大策略”。这就是： 1、基于转化方式的策略 2、基于结构目标的策略 3、拓扑学的策略 4、立体化学的策略 5、基于官能团的策略 无论是何种策略，Corey在反合成思考中是很重视对目标物“分子复杂度（molecular complexity）”的逐步