第八章 抗生素PPT.ppt

化学性质： 酸性条件下不稳定 PH2的酸性条件下，易脱水。Tetracyclines抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。因为C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。 差向异构化 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化。 某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。 对于土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，4位的差向异构化难于Tetracycline。而Chlotetracycline由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比Tetracycline更易发生。 差向异构化 4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。 Tetracyclines药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。 碱性条件下 在碱性条件下不稳定,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构 和金属离子的反应 Teuacyclines药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。 与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。 结构改造 临床上最常用的是Tetracycline。但细菌对这类抗生素耐药现象比较严重，毒副作用也比较多，临床应用受到一定的限制。 在此基础上对Tetracvclines抗生素进行结构修饰，一方面以增强其在酸性、碱性条件下的稳定性，另一方面解决这类抗生素的耐药问题。 发展： 按发明年代的先后和抗菌性能的不同,在临床上常将新头孢菌素划分为一、二、三、四代。 第一代：60年代初上市 第二代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌较为优异。 第三代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代。对革兰氏阴性菌的作用较第二代更优越。 第四代： Cephalosporins的3位含有带下电荷的季铵基团，下电荷加强了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌流行性。 此划分方法不科学。 头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium Cefotaxime属于第三代Cephalosporin的衍生物。 化学名 (6R, 7R)-3·[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 sodium (6R，7R)-3-[(AceWloxy)me~y1]-7-[(2-amino-4- thiazolyl)-(methoxyimino) acetylamino]，8-oxo-5-thia -1-azabicyclo [4．2．0]oct-2-ene-2-carboxylic acid 结构特点： 在其7位的侧链上，O位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。 Cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用。 2-氨基噻唑 甲氧肟基 结构特点： 2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。 结构特点： Ce~taxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(Cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(Trans)的40-100倍。 在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。 结构改造： Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。 头孢曲松 头孢甲肟 过敏反应 Cephalosporins比Penicillins过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。 认为由于Cephalosporins过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链(R)为主的各异的抗原簇，这表明各个Cephalosporin之间，或Cephalosporins和Penicillins之间，只要侧链(R)不同就不可能发生交叉过敏反应。 构效关系： 氧头孢烯类 Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的内酰胺抗生素，这