2氨基苯并咪唑类化合物与小鼠急性毒性的相关性研讨.pdfVIP

2-氨基苯并咪唑类化合物的结构与小鼠急性毒性的相关性研究 1 2 宣贵达 , 郑一凡 1 浙江大学城市学院药学系 浙江 杭州 310015 2 浙江大学医学院 浙江 杭州 310031 摘 要 目的 研究 1 取代 2 氨基苯并咪唑化合物的生物活性 毒性 与分子结构之间的定量关系 方法 测 定这类化合物对小鼠的急性毒性 研究了急性毒性 logLD50 与辛醇/水分配系数 logP 之间的相关关系 结果 这类 化合物的毒性与分配系数之间有很好的相关性 相关系数r(male) =0.9243 r female =0.8993 结论 化合物 分子结构参数logP可以用来预测 1 取代2 氨基苯并咪唑类化合物的毒性 关键词 2氨基苯并咪唑 急性毒性 QSARlogP 苯并咪唑类化合物是许多药物 除草剂 杀虫剂等化合物的中间体 也是很多药物分子中主要的药效基团 因 此 评价该类化合物的毒性具有较大的实际意义 LD50 半数致死量 是评价化合物急性毒性的一个重要指标 依 据LD50 和分子结构参数间的定量结构活性关系 quantitative structure-activity relationship QSAR 研究 对于药物 设计 化合物毒性评价及类似物的毒性预测等方面具有重要的意义 目前毒理学上QSAR 方法所用到的物理化学参数主要是疏水参数 电性参数 空间结构参数 分子连接性 拓扑指数等 正辛醇 水分配系数 logP 作为分子疏水参数可以很好地预测化合物的生物活性 被广泛用作QSAR 分析和药物设计 它是研究化学物质在环境中危害性的最重要的参数 Hansch 和 Fujita 开创了这一领域并使这参 数在QSAR 中得到广泛的应用 在很多毒理预测中取得了很大的成果 1 2 3 本文研究了 1 取代2 氨基苯并咪 唑类化合物对小鼠的急性毒性 并对毒性与化学结构相关性进行了探讨 建立了较理想的QSAR 模型 1 材料与方法 1.1 受试物 1 取代 2 氨基苯并咪唑化合物 取代基分别为 H CH CH CH CH CH CH CH CHCH 3 3 2 3 2 2 2 2 CH CH CH CH C H CH FC H CH 由本实验室合成 柱色谱提纯 测定熔点 核磁及元素分析确证 在使 3 2 2 2 6 5 2 6 5 2 用前用0.5 的羧甲基纤维素钠水溶液配制成悬浮液 灌胃前超声混匀 1.2受试动物 成年ICR 小鼠 由浙江省医学科学研究院动物科学院动物中心提供 体重 18 30 g 雌雄各半 分笼饲养 每 笼5只 自由引水 固体颗粒饲料饲养 1.3急性毒性试验并计算LD 5 0 取隔夜禁食 12 h的小鼠 按体重 性别随机分组 每组 10只 雌雄各半 一次灌胃给以不同剂量的 1-取代 1 2-氨基苯并咪唑溶液 按 10 mLkg重量给药 正式实验前先进行预实验 以确定每一种化合物大致的剂量范围 按照预试剂量 以各剂量组的公比r 2.15确定给药剂量 分别给4 5个剂量组 给药后观察动物的中毒反应 作者简介 宣贵达 1963- 男 副教授 主要从事药物分析与药物毒理学研究 电话 0571 E-mail: xuangd@. 记录动物给药后的中毒症状和死亡情况 死亡动物做解剖 肉眼观察并记录病变情况 连续观察一周 处死并解剖 动物 观察记录动物症状 按霍恩法得到半数致死量LD及其95可信限 50 1.4 分子结构参数的计算