TP53、KRAS和EGFR基因在非小细胞肺癌顺铂辅助化疗中肿瘤标记物的研究.pdf

山东师范大学博士论文 TP53、KRAS并口EGFR基因突变在JIl页铂 辅助化疗术后非小细胞肺癌中肿瘤标记物作用的研究 中文摘要 目的 肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，其死亡率已占癌症死亡率之首。其中非小细胞肺癌 cell (Non—small1ung 能提高4．1％左右，可见多数患者并未得益于术后化疗。筛选出可能从中获益者以使多数未 获益者免受化疗带来的副作用，这将是当今肺癌研究的热点。 随着分子生物技术的发展，肿瘤研究已进入分子水平时代。现阶段对于肿瘤的基础及 临床研究分为分子机制、分子诊断、分子预后等几个方面。沿用至今的恶性肿瘤TNM分期 在预后的估计上已证明有巨大的价值，同时也深刻地影响着癌症治疗决策，但TNM分期本身 并不能从分子层次预测和揭示抗癌治疗的效果。因此迫切需要应用分子诊断技术，对肿瘤 发生发展的病理学机制及生物学行为从分子水平上加以认识，在解决肿瘤异质性、分期的 合理性、治疗方案的设计和预后估计的准确性上能提供更好的帮助。当前，由于一系列新 技术的开发及应用(如基因芯片、组织芯片及蛋白芯片等)，发现了许多肺癌新的分子标记 或分子标记组合方式，可在TNM分期基础上，把分子生物学的最新研究成果结合到TNM分 期中，为NSCLC的预后和治疗决策提供更有利的证据。因此，肿瘤的分子预后研究愈加受 到临床的重视。 合物影响细胞的基本过程，包括DNA修复、细胞周期阻滞及细胞凋亡。参与这些过程的基 的NSCLC中过表达，尤其在非吸烟女性肺腺癌中高发。本文，我们系统探讨了国际肺癌研 l 山东p币范大学博士论文 分子标记物，以筛选受益于顺铂辅助化疗的NSCLC患者。 方法 Cancer 样本 783例样本为国际辅助肺癌研究组(InternationalAdjuvantLung 会使用许可，并按wH02004年分类标准进行分类。 TP53基因突变检测及分析QIAgenDNA提取试剂盒提取783例石蜡包埋切片的基因组 突变密码子的分布及碱基变化特点与IARCTP53数据库已知数据进行比较分析。 变特点与COSMIC数据库相关资料进行对比分析。 据库相关资料进行对比。 KRAS和EGFR基因突变的预后和预测价值。运用SAS软件，版本8．2。 争士甲 ：日7卜 1．TP53突变实验结果 TP53突变率为46％(240／524)，其密码子突变热点分布与IARCTP53数据报道的基本 一致。IALT数据中，碱基变化和功能变化分布特点与以往报道中NSCLC的突变特点相一致。 床病理特征相关性分析表明，TP53突变与年龄、性别、TNM分期和切片的质量具有相关性。 Ⅱ 山东师范大学博士论文 在一种趋势：顺铂辅助化疗有利于TP53野生型患者的生存，而有害于TP53突变型患者的 生存(卢0．18总生存期和卢0．13无病生存期)。在5年生存期分析中，非腺癌非小细胞 肺癌中TP53突变状态和顺铂治疗有临界值显著相关性(户0．05，无病生存期和卢0．25， 总生存期)。 8年生存期分析结果与5年生存期的分析结果基本一致，并且TP53突变对非小细胞 肺癌整体无病生存期组有预测意义(卢O．04)，非腺癌非小细胞肺癌中TP53突变状态和顺 铂治疗有显著相关性(户0．02，无病生存期和卢O．09，总生存期)。 2．KRAS突变实验结果 TNM分期、病理组织分型和切片的质量具相关性。 者预后明显相关(户0．006，5年总生存期；户O．0009，5年无疾病生存期)。 3．EGFR突变实验分析结果 (卢O．01)。 五年总生存期和无病生存期的分析资料显示，在肺腺癌整体中，EGFR突变无预后和 扩大实验数据进行研究。 III