奈非西坦、奈拉西坦及类似物的合成研究.pdf

中国药科大学硕士论文 奈非西坦、奈拉西坦及其类似物的合成研究 研 究 生 :方 正 指 导 教 师:徐 芳 教 授 摘 要 奈非西坦 (Nefiracetam)化学名为:N-(2,6一二甲苯基)-2-(2- 氧代一1-毗咯烷基)乙酞胺，是由日本第一制药公司研制开发的乙酞胆 碱酷酶激动剂。奈拉西坦 (Nebracetam)化学名为:1一节基一4-氨甲 基一2-毗咯酮，其富马酸盐是由德国BoehringerIngelheim公司开发的 乙酞胆碱激动剂。两者均属于毗咯烷酮类化合物，都用于治疗阿尔茨海 默氏痴呆症。 合成奈非西坦时，参照文献，设计了两条合成路线。路线一:以2 一毗咯烷酮为原料，经N烷基化，水解，缩合三步合成，总产率为27.0 %;路线二:采用先成酞胺再进行N烷基化的方法，简化了操作，对反 应条件进行了优化和改进，使总产率提高至87.0 ，更适合工业化生产。 合成奈拉西坦富马酸盐时，参照文献，也设计了两条合成路线。路 线一:把所制备的梭酸经酷化 还原，氯化，Gabriel反应及成盐。经摸 索及优化，成功合成目标产物，但操作较繁琐，分离困难，产率较低(19.8 %)，因而采用路线二:由梭酸经氯化，氨化，脱水，高压氢化，最后成 盐，此方法操作简单，周期较短，产率较高 (43.6%)。制备奈拉西坦富 马酸盐时，采用自制衣康酸代替市售的衣康酸为起始原料，进一步降低 中国药科大学硕士论文 了原料成本 (约30%)a 在此基础上，又合成了六个结构类似物，其化学结构经IR,HNMR, MS及元素分析确证。 StudyonsynthesisofNafiracetam,Nabracetam anditsanalogues Graduate:Fangzheng Researchadvisor:ProfessorXuFang Abstract NefiracetamfCASname:N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)acetamidelasanAchEactivatorwasdevelopedbyFirstdrug manufactureinJapan.Nebracetam[CASname:l-benzyl-4-aminomethyl- pyrrolidin-2-onel,anditsfumatatewasresearchedanddevelopedby BoehringerIngelheiminGerman.ItisalsoanAchactivator.Thetwodrugs belongtothestructureofpyrrolidinone.Bothofthemcanbeusedtotreat Alzheimersdisease. Referringtoforeignliteratures,wedesigntwodifferentroutesto synthesizeNefiracetam.Route1:2-pyrrolidinonewaschosenasthestarting materialtopreparebyN-alkylation,hydrolyzationandcondensation,thetotal yieldis27.0%.Route2:Usingtherowmaterialof2,6-dimethylbenzenamine 中国药科大学硕士论文 topreparebyamidationandN-alkylation.Bythisway,theoperationis simplified.Afteroptimization,theyieldcanbeupto87.0%.Thisroutefits fortheindustri