甾体化合物的结构修饰5.pptVIP

氢化可的松(hydrocortisone，HC)属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种， HC具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病以及严重感染等疾病的治疗。HC也是制备其他几种重要甾体药物的原料药。1948年，美国风湿病专家Hench在风湿病关节炎的治疗中发现可的松在体内转化HC才具有疗效。因发现可的松和HC的药理作用，Hench、Reichstein和Kendal一起获得了1950年的诺贝尔奖，并从此掀起了开发皮质激素的高潮。 氢化可的松药理作用是通过弥散作用于靶细胞，与其受体相结合，形成类固醇一受体复合物，可作为基因转录的激活因子，以二聚体的形式与DNA上的特异性顺序链结合，调控基因转录，合成相应的蛋白，这些蛋白在靶标细胞内实现类固醇激素的生理和药理效应。 在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时，中国医学科学院药物所选用了另一种甾体原料——海柯皂苷元，进行了合成Δ-去氢皮质酮的研究。目前，我国生产的海柯皂苷元除一部分用于国内皮质激素药物的生产外，大部分出口至英、美等国。在 90年代 仅出口英国葛兰素化学有限公司的数量已达300余吨，创外汇2000余万元。我国已成为世界上生产海柯皂苷元最多的国家。 替告皂苷元（tigogenin）是发现最早的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物中得到，在已研究过的近300种龙舌兰属植物中大多含有此苷元。早年对其立体结构的化学研究和合成甾体药物的研究都有较多报导。认为替告皂苷元是有竞争性的甾体原料之一。但是由于未发现高含量和资源丰富的植物，国外尚未进行生产。 雄甾-16-烯-3-酮（19）和雄甾-16-烯-3-醇（20）为哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇 5-雄甾-3，17-二醇（25）是麝香中所含11种雄甾成分之一。 羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙,34)具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。 司坦唑醇(stanozolol，康力龙,35)为一高效蛋白同化激素，其活性为甲睾酮的30倍，还具有升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功效。 夫拉扎勃(furazabol，去脂舒,36)的作用与司坦唑醇（35）相似，适用于慢性消耗性疾病及骨质疏松性骨折和骨萎缩症等，并能显著降低血脂，已被用作降血脂药以防治动脉粥样硬化。 3α-氨基-2β-羟基-5α-雄甾烷-17 -酮盐酸盐 （ Amafalone，39 ）对实验动物心率失常有防治作用，疗效超过利卡多因，且毒性较低，无激素样作用，已试用于慢性室性心律失常的病人。 环硫雄醇(epitiostanol,43)的抗乳腺癌活性比丙睾强一倍，一次注射疗效可维持一周，临床上适用于治疗乳腺癌。 氢化可的松(hydrocortisone,46)原是一种天然糖皮质激素，现已人工合成。抗炎作用为可的松得1.25倍，还具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用等。可用于结核性脑膜炎、胸膜炎、关节炎等。 地塞米松(dexamethasone,52)是一种含氟强效皮质激素药物 ，具有抗炎作用及控制皮肤过敏的作用。 5α-雄甾烷类的氨基甾体化合物具有抗心率失常，降血压，抗炎和杀真菌等药理活性，17β-氨基-5α-雄甾（61）可由表雄甾烷（3）合成得到。 构效关系研究 1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮作为抗早孕药物，不但促进了抗早孕激素及抗皮质激素药的发展，而且在甾体药物研究历史上起着里程碑的作用。在甾体激素类药物中，米非司酮是一种很有结构特色的化合物，它是以炔诺酮为先导化合物经结构修饰后得到的新型化合物。表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系。 米非司酮的构效关系为： 薯蓣皂苷具有增强心脏收缩力，减慢心率，抗动脉硬化，改善微循环，抗衰老以及抗关节炎等功效。将薯蓣皂苷元（1）与氨基酸缩合，得到薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物、二肽衍生物，再进一步制备成各种盐，可获得具有治疗心脑血管疾病的薯蓣皂苷元衍生物。 对心肌缺血大鼠心肌酶AST，LDH，CKMB的影响,结果表明，结扎前降支的模型对照组心肌酶AST，LDH，CK-MB均明显升高，与假手术组比较差异非常明显(PO．01)。大鼠灌服2，4及6其AST显著降低；灌服2，4及6，其LDH显著降低；灌服3、4及6，其CK-MB显著降低；在250 m4g／kg时，对AST，LDH，CK-ME的综合影响的排序依次为：6412， 结果 薯蓣皂苷元水溶性非常差，通过氨基酸缩合，合成了薯蓣皂苷元氨基酸酯衍生物，增加了分子的极性，使薯蓣皂苷元水溶性差的问题得到改善。 通过