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第十章 脂类药物制备原理 第一节 概 述 脂类是脂肪与类脂的总称，它们是动物和植物中 的重要组成部分。脂肪是即甘油三酯;类脂的性质与 脂肪类似，体内的类脂有磷脂、糖脂及固醇类等。 脂类具有以下特性： 1.不溶于水而溶于脂溶剂(如乙醚、氯仿、苯、丙酮等)； 2.与脂肪酸有联系，它们或为脂肪酸的酯(如中性脂肪、磷脂、糖脂等)，或能与脂肪酸形成酯的物质(如胆固醇)； 3.它们通常共存于机体中，并能为机体所利用。 一、脂肪与脂肪酸的化学结构 （一）脂肪的化学结构 脂肪又称中性脂肪。它们的化学组成是甘油与三分子高级脂肪酸，故是脂肪酸的甘油三酯。天然脂肪中的脂肪酸绝大多数含偶数碳原子。脂肪的结构如下： （二）脂肪酸的化学结构 天然脂肪中所含的脂肪酸种类很多，分布最广的有软脂酸、硬脂酸及油酸三种。 前二者是饱和脂肪酸，后者为不饱和脂肪酸。 在不饱和脂肪酸中比较重要的还有亚油酸、亚麻酸与花生四烯酸。这三种不饱和脂肪酸因动物体自身不能合成，或合成量太少不够需要，必需依靠食物供应，它们是动物不可缺少的营养素，故称必需脂肪酸。 各种常见脂肪酸的化学结构如下： 二、类脂的化学结构 （一）磷脂的化学结构 主要的磷脂有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂及 神经磷脂等，它们的组成中除含有磷酸基外还含有 氮碱。 这些磷脂的化学结构分别叙述于下： 1.卵磷脂与脑磷脂的化学结构 2.丝氨酸磷脂的化学结构 3.神经磷脂的化学结构 1. 卵磷脂与脑磷脂的化学结构 卵磷脂与脑磷脂均为甘油酯，与脂肪相似，唯甘油中仅两个羟基与脂肪酸相结合，而另一个羟基与磷酸及含氮碱相连。 卵磷脂中的含氮碱为胆碱，其结构如下： 脑磷脂的结构与卵磷脂相似，不同的只是以胆胺代替胆碱。亦有α-及β-脑磷脂之分。 其结构式如下： 2. 丝氨酸磷脂的化学结构 丝氨酸磷脂也是甘油酯，脑中含有丝氨酸磷脂，其含量比脑磷脂多。在体内丝氨酸磷脂可脱羧转变成脑磷脂。 它与脑磷脂的不同是由丝氨酸代替胆胺，其结构如下： 3. 神经磷脂的化学结构 神经磷脂不是甘油三脂，但含有神经氨基醇。神经磷脂在脑及神经组织中含量较多。 其组成由神经氨基醇以肽键与脂肪酸结合，再以酯键与磷酸和胆碱结合。其结构如下： （二）糖脂的化学结构 糖脂的组成与神经磷脂相似。它的结构中有神经氨基醇、半乳糖及脂肪酸各一个分子。 各种糖脂所含的脂肪酸均不相同，有22碳或24碳的脂肪酸，或有羟基脂肪酸。糖脂主要存在于脑组织中，故又名脑苷脂。 其结构如下： （三）固醇类的化学结构 固醇类包括胆固醇、胆酸、脱氧胆酸、皮质激 素及性激素等。它们都是环戊烷多氢菲的衍生物。 1. 胆固醇的化学结构 人和动物体内重要的固醇是胆固醇，大部分胆固醇与脂肪酸结合成为胆固醇酯的形式存在。它们的结构如下： 2. 胆酸和胆汁酸的化学结构 胆酸的结构与胆固醇相似。由于其中羟基的数目与位置不同，故有多种胆酸。 胆汁中主要的胆酸有两种，胆酸（3，7，12-三羟胆酸）和脱氧胆酸（3，12-二羟胆酸），还有鹅胆酸（3，7-二羟胆酸）及少量石胆酸（3-羟基胆酸）。胆酸与脱氧胆酸的结构如下： 各种胆酸均可与甘氨酸(H2N-CH2·COOH)或牛磺酸(H2N-CH2CH2-SO3H)以肽键结合，形成各种结合胆酸，称为胆汁酸。 在胆汁中，大部分胆汁酸与碱(钠或钾)形成盐，称为胆盐。胆盐可促进脂肪的消化与吸收。 三、类脂类药物制备 （一）直接抽提法 在生物体或生物转化反应体系中，有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。 因此，通常根据各种成分的溶解性质，采用相应溶剂系统从生物组织或反应体系中直接抽提出粗品，再经各种相应技术分离纯化和精制获得纯品。 （二）水解法 在体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。 如脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。 又如辅酶Q10(CoQ10)与动物细胞内线粒体膜蛋白结合成复合物，故从猪心提取CoQ10时，需将猪心绞碎后用氢氧化钠水解，然后用石油醚抽提及分离纯化。 在胆汁中，胆红素大多与葡萄糖醛酸结合成共价化合物，故提取胆红素需先用碱水解胆汁，然后用有机溶剂抽提。胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸形成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，需将胆汁用10%氢氧化钠加热水解后分离纯化。 （三）化学合成或半合成法 来源于生物的某些脂类药物可以相应有机化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用化学合成或半合成法制备。 如用香兰素及茄尼醇为原料可合成CoQ10，其过程是先将茄尼醇延长一个异戊烯单位，使成10个异戊烯重复单位的长链脂肪醇；另将香兰