胰腺纤维化PPT.pptVIP

近年的研究还发现, 肾素-血管紧张素系统( RAS) 在胰腺纤维化过程中也发挥着一定的作用。研究证实血管紧张素Ⅱ可通过依赖蛋白激酶C 途径诱导Smad7 的表达,促进已活化的PSCs 增生。 针对P S C 的抗纤维化策略 抗炎 抗氧化 抑制A P-1 和NF-KB 转录因子 促进活化的P S C 凋亡和去分化 抑制胶原合成 中药 抗炎 大多胰腺纤维化的起始与胰腺损伤后炎症反应有关。炎症细胞活化后可释放一系列细胞因子激活P S C , 故以细胞因子为靶向的治疗策略有望应用于临床, 包括应用细胞因子中和抗体。 实验研究表明, 应用TGF-β1中和抗体可显著减少E C M 合成;而应用P D G F 中和抗体可降低P S C 的分裂增殖能力, 还可抑制细胞因子尤其是TGF-β1的信号转导通路, 如应用TCF-β1受体拮抗剂、变异受体及其 信号转导通路的其他环节阻制剂。 Nakamura 等研究了人工合成的丝氨酸蛋白激酶抑制剂F OY-007 和F O Y -305 对TGF-β1 和PDGF激活的人胰腺周围成纤维样细胞的作用。其中F O Y -007 可抑制活化的hP F C 增殖及合成E C M 活性并呈剂量依赖性, 而F O Y 一3 0 5 只对活化的h P F C 具有部分抑制增殖作用 最新研究表明, 给予自发性慢性胰腺炎W B N /K o b 大鼠模型口服卡斯迈勒(C am ostat m esilate )可抑制慢性胰腺炎时胰腺炎相关蛋白、p8、I L-6和T G F–β1的表达而间接发挥抗炎、抗纤维化作用。另外, 糖皮质激素和前列腺素E 也具有抗炎作用, 其在抗纤维化中的作用有待于进一步研究。一些天然的抗炎抗纤维化因子如IFN -γ、I L-10、核心蛋白聚糖可能对胰腺纤维化也有一定的治疗作用。 抗氧化 抗氧化剂可抑制脂质过氧化反应来抑制P SC 活化而具有抗纤维化作用。体外实验研究表明V it E 可抑制氧应激引起的P S C 活化;而4一甲基毗哇也可通过抑制乙醇脱氢酶而下调P S C 活化。抗氧化剂有机硒、胡萝卜素、Vi tC、VitE 和甲硫氨基酸有助于抗胰腺纤维化治疗。 抑制A P-1 和NF-KB 转录因子 基于A P-1 和NF-KB可能是P SC 活化后多种效应分子和炎症细胞因子基因转录的多效性转录因子, 此法可降低P SC 促纤维化活性并能抑制炎症反应。最新研究证明NF-KB抑制剂pyrrolidine 可抑制经IL-1、TNF-a活化的PSC 。 促进活化的P S C 凋亡和去分化 激活后的P S C 表达p 7 5 ,p75 是T N F 受体家族成员之一, 在神经生长因子在作用下可选择性介导P S C 细胞凋亡。另外, 有研究发现在T G F 转基因小鼠修复期可见胰腺组织中脂肪细胞显著增加, 可能是P SC 终末分化的结果 因此, 可通过诱导P S C 凋亡和分化治疗慢性胰腺炎。 目前对活化的P S C 凋亡和去分化的机制研究刚刚起步, 但可以推测, 诱导凋亡或去分化将成为今后抗胰腺纤维化一重要策略。 抑制胶原合成，促进E C M 降解 胶原合成的翻译后修饰涉及脯氨酸的羟化反应, 后者由脯氨酸4一轻化酶(P 4H )催化。HOE007是一种已知的P 4H抑制剂, 可抑制肝纤维化的发展。但HOE 007具有肝特异性, 对胰腺纤维化有无作用尚待研究。 胰腺星状细胞与胰腺纤维化 胰腺纤维化是与慢性胰腺炎和胰腺癌相伴随的一种病理变化。往往导致胰腺功能性组织丧失, 富含连接组织的细胞外基质在胰腺内沉积等后果 病因 西方国家中, 大量的酒精摄人被认为是慢性胰腺炎的主要病因特发性胰腺炎占到病因的30%, 此外代谢性疾病、胰腺分裂症、十二指肠囊肿、遗传性慢性胰腺炎也与之有关。胆道系统疾病则是我国最主要的致病原因 纤维化 多数学者认为首先存在胰腺组织的损伤、破坏,继而出现纤维组织的替代。迄今为止, 胰腺组织破坏过程中精确的调控机制仍未明了对其病理生理学解释也未达成共识。 主要的假说 胰管阻塞假说 坏死纤维化理论 氧应激理论 代谢毒性作用理论 坏死纤维化理论 急性胰腺炎反复发作, 坏死组织纤维化而使叶内胰管扭曲变形, 导致胰管狭窄、扩张、正常胰液流出受阻、蛋白沉积形成蛋白栓。上述过程反复发生将导致胰管阻塞越来越广泛, 胰管狭窄处上游的腺泡细胞将消失, 替代以致密的叶内纤维化组织。 氧应激理论 各种病因引起胰腺氧自由基与抗氧化剂比例增加, 诱发腺泡细胞氧应激, 继而发生胰腺间质脂质氧化产物堆积、肥大细胞脱颗粒、血小板激活及炎症反应。氧应激反复发作最终导致胰腺纤维化。 代谢毒性作用理论 毒性物质导致胰腺形态学改变, 再导致胰腺分泌异常。胰腺纤维化的最终结果为大