[医学]外源化学物质的基础毒性.pptVIP

Free template from 毒理学概念 传统的毒理学定义为“研究化学物对机体（主要是人体）毒作用及其毒作用机制的一门学科” 现代毒理学（modern toxicology）是研究化学、物理、生物因素等对生物体的毒作用及其机理 毒理学研究方法 实验研究 主要 体内试验（哺乳动物体内试验，也称整体动物实验 )** 体外试验（利用游离器官，培养的细胞、细胞器以及利用微生物等进行毒性研究） 人群调查 急慢性中毒患者 药物的临床试验研究出现的病人 第一节 一般毒性研究的实验基础 毒理学实验设计要求合理的毒理学实验设计是获得准确、客观、全面实验结果的前提 体内毒理学实验设计 一、体内毒理学实验设计 1.剂量分组 高剂量组应出现明显的有害效应，或已经达到染毒的极限剂量（如大小鼠灌胃或注射的最大容量） 中剂量组介于高剂量组和低剂量组之间，应出现轻微的毒性效应（相当于LOAEL） 低剂量组不出现任何可观察到的毒性作用（相当于NOAEL） 组距按等比或等差设计 二、 实验动物的染毒 1.染毒前的准备 实验前进行5-7天的检疫；随机分组；雌雄动物分笼喂养 动式染毒柜 基础毒性 研究目的： 安全性评价和危险性评价的重要组成部分，为制订卫生标准和进行卫生决策提供依据； 毒作用机制和靶器官毒性研究提供线索 7.经典急性毒性试验的局限性 1.消耗的动物量大 2.获得的信息有限 3.测得的LD50仅仅是一个近似值 4.在安全性评价中仅评价动物死亡和简单的症状观察是不够的，更需要的是生理学、血液学及其它化验检查所提供的深入细致的毒性信息。 概述 人类在生产和生活过程中往往是反复接触较低水平的外源化学物质而引起慢性中毒 对一些即使急性毒性很低，但长期存在于人类生产和生活环境中，在机体内具有一定的蓄积能力的化学物质也应进一步研究其长期毒性 基本概念 亚慢性毒性 （subchronic toxicity） 是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源性化学物质所出现的中毒效应。接触时间通常介于单次染毒和10%动物寿命的范围。 慢性毒性 （chronic toxicity） 是指人或实验动物长期（甚至终生）反复接触低剂量的外源性化学物质所出现的毒性效应。 实验目的 亚慢性毒性试验的目的： 研究受试物亚慢性毒性剂量-反应关系，确定LOAEL和NOAEL 为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计提供依据 为慢性毒性试验观察指标的选择提供依据。 慢性毒性试验的目的 确定慢性毒性的参数，如LOAEL和NOAEL 阐明外源性化学物质毒作用的性质、靶器官和中毒机制 为制定该化学物质的人类接触的安全限量标准及进行危险度评定提供毒理学依据 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验 实验动物 啮齿类不小于6周龄（大鼠100g，小鼠15g）；小动物每组不应少于20只，大动物每组不少于6～8只 染毒途径和染毒期限 与预期进行慢性毒性试验的接触途径相一致；染毒期限不超过3个月 剂量分组和剂量设计 3个剂量组和一个阴性对照组 实验动物 初断乳（小于6周龄，大鼠50-70g，小鼠10-15g ）；小动物每组不应少于40只，大动物每组不少于8～10只 染毒途径和染毒期限 工业毒物要求6个月或更长，环境毒物或食品添加剂则要求至少一年 剂量分组和剂量设计 3个剂量组和一个阴性对照组；各剂量组距应大一些，以5～10倍为宜，至少不低于2倍 亚慢性毒性试验 慢性毒性试验 一般性指标 动物体重 食物利用率 中毒症状 血液学和生化检查 脏器系数 病理学检查 特异性指标 观察指标 基本同亚慢性试验 优先选用亚慢性试验选出的敏感指标或特异性指标 病理学检查应是重点检查项目 亚慢性、慢性毒作用评价 亚慢性毒性评价 亚慢性NOAEL和LOAEL 慢性毒性评价 慢性毒性NOAEL和LOAEL NOAEL和LOAEL越小，说明慢性中毒的危险性越大 二、急性毒性试验的目的 评价化学物质对机体的急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应(效应)关系，并根据LD50值进行急性毒性分级，是外源性化学物质安全性评价和危险度评定的重要资料。 为其他毒理试验提供接触剂量和选择观察指标的依据 为毒理学机制研究提供线索 急性毒性的参数 半数致死剂量：LD50 引起一群个体50％死亡所需的剂量 。LD50数值越小，表示外源性化学物质的毒性越强；反之LD50数值越大，则毒性越低。 比较不同化学物质急性毒性的重要参数 是一个统计值，它本身具有一定的波动性 仅是表示实验动物一半死亡，一