急性毒性 第二军医大学新药评价中心新药评价.pptVIP

新药临床前毒理学评价 临床前毒理学评价目的意义 急性毒性试验 长期毒性试验 特殊毒性试验 其它毒性试验 药品非临床研究质量管理规范（GLP） 临床前毒理学评价目的意义 新药评价的核心内容之一 目的: 确保临床用药安全 超过限量、改变应用范围或用药途径?变成毒物 1985--1994, 收审新药近四千种, 已批准上市 约占50%, 而另外50%未被批准上市新药中, 有相当一部分就是因毒理学评价没有通过 毒—无处不在 1274宋慈指出万物皆毒 美国“化学文摘”登记化学品约有一千万种, 美国每年投放市场新化学品约一千五百种左右 1992年联合国环境与发展大会将有毒化学品列为二十一世纪全球七大环境问题之一 药害事件 临床前毒理学评价成功例子 化学物质致癌、致畸、己烯雌酚防流产而使子代女性出现阴道癌?致癌、致畸、生殖及三代生殖试验 青霉素严重过敏反应?动物模型—豚鼠 临床前毒理学评价的局限性 新药本身 　新药不断地改变着化学结构和药理毒理学特征, 不同于已有的老药, 因而也往往超出人们原有的知识、经验和评价手段所达到的预测能力 临床前毒理学评价的局限性 现有评价手段不能完全适应“新药”评价需要 动物实验缺点 种属差异 数量有限 品种单一 健康模型 剂量太大 临床前毒理学评价总的要求 找出毒性剂量 Toxic dosage 确定安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间, 持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 寻找毒性反应靶器官 Target organ 毒性反应是否可逆 Reversibility ?确保临床用药安全 急性毒性试验 目的意义 基本内容和要求 急性毒性LD50常用计算方法 有关问题 急性毒性试验 目的意义 了解新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据 其它方面 新药急性毒性的强度 表. 化学物质的急性毒性分级标准(WHO, 1977) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 毒性分级 ig大、小鼠LD50 吸入大、小鼠LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的 (mg/kg) (ppm) (mg/kg) 致死量(g) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 极 毒 1 10 5 0.06 剧 毒 1-50 10-100 5-44 4 中 等 毒 51-500 101-1000 45-350 30 低 毒 501-5000 1001-10000 351-2180 250 实际无毒 5000 10000 2180 1200 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ *吸入毒性LC50指中毒栏中的浓度, 一次中毒2-4小时, 观察24天 新药急性毒性的强度 表. 欧共体对化学物的毒性分级 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 动物及给药途径 剧 毒 毒 有 害 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 大鼠 LD50 ig(mg/kg) ≤25 25-200 200-2000 大鼠或兔经皮LD50 (mg/kg) ≤50 50-400 400-2000 大鼠 LC50 (mg/L/4hr) ≤0.5 0.2-2 2-20 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ? 相对毒性参数 治疗指数TI =LD50/ED50 安全系数SF=LD5/ED95 可靠或确实安全系数CSF =LD1/ED9