细胞衰老与相关基因的关系.docVIP

精品论文 参考文献 细胞衰老与相关基因的关系 胡玉萍 吴建平 (保山中医药高等专科学校 云南保山 678000) 【中图分类号】R394.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）14-0035-03 【摘要】 衰老是细胞的重要生命现象之一，主要受遗传与环境两个反面的影响，对细胞衰老相关基因的研究，可了解细胞衰老的分子机制，可揭示细胞衰老相关基因间相互作用及在衰老过程中的调节、损伤、应激、修复等内在联系，为老年病，细胞癌变、器官移植等提供了新的研究途径。 【关键词】细胞损伤 促衰老因子 自由基 近年来，国内外对细胞衰老相关基因的研究非常活跃。研究多以线虫、酵母、果蝇、小鼠为模型。目前已发现有数十种促衰老因子（DAF）与之有关，改变某些基因的活性可使寿命延长或促进衰老发生，本文综述了衰老相关基因的分布、定位、分子生物学表达调控及临床应用。 1969年Haffman报道了一种存在于人类红细胞基质提取物夜相中的物质，它能控制抗体包被的绵羊红细胞的补体介导的溶血;Nichoson-weller[1]等通过丁醇提取，采用连续色谱法，从豚鼠和人类红细胞基质中纯化一种固有的膜糖蛋白，在纯化过程中监测到它能加速C3转化酶的衰老，从而命名为DAF。 1、DAF的分布与定位 DAF广泛分布于外周血细胞[2]，包括红细胞、粒细胞、TB淋巴细胞、单核细胞、骨髓单核细胞和红细胞系统的祖细胞上。在动物模型证实可存在于心脏的脉管系统，肾脏、肝脏的各种器官中，表达在正常人的结肠、直肠粘膜及膀胱、子宫、胸膜等上皮细胞的表面，但自然杀伤细胞（NK）上没有DAF，不同细胞中DA F个数也不相同。衰老基因可分布于多条染色体，如Newbold[3]将3号染色体上的衰老基因定位于3p2111～21113,可抑制端粒酶活性，Uejima[4]等将2号染色体上的衰老基因定位于2q37,不影响端粒酶活性，这也表明衰老存在多种调控途径。 2、细胞衰老的机理 细胞衰老的研究有多种学说，20世纪60年代中期英国学者Harman首先提出的自由基学说是具有代表性的衰老学说之一。目前影响力较大的是氧化-损伤学说[5],即代谢产生的氧化产物导致分子损伤，由于氧化产物不断积累，最终细胞衰老和死亡，自由基的种类繁多，其中以活性氧簇自由基（ROS）最为重要。自由基在机体内有很强的氧化能力，且易产生连锁反应，与细胞膜中的不饱和脂肪酸结合，形成脂质自由基，使生物膜类脂结构破坏，被DAF上调的基因编码使机体免受损伤或修复受损的酶[6],DAF也调节与抗微生物反应有关的基因，蛋白消化酶基因、代谢基因和许多未知功能的基因，所以有许多生化机制也参与衰老过程。自由基还可直接或间接氧化蛋白质，可以使蛋白质生物合成的量下降，而蛋白质合成减少是老年性记忆力减退、智力障碍以及肌肉萎缩等表现的重要原因之一。 随年龄的增长，人体内自由基水平呈增长趋势，同时自由基清除机制却呈退化趋势，结果造成体内自由基大量积聚。尤其是自由基可与DNA、RNA反应，引起主键断裂、碱基降解、氢键破坏、发生基因突变、细胞老化，引发了机体多种生理功能的障碍，促进了多种老年疾病（如动脉粥样硬化、心脑血管疾病、脑神经细胞变性、糖尿病以及肿瘤等）的发生、发展，导致机体衰老疾病的发生。 聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（PARP）是DNA损失所致细胞早期应激反应分子，当细胞DNA受损，它可识别、结合损伤DNA[2]，这是通过N端锌指进行，激活C端聚ADP糖基化活性，蛋白质糖基化后感受与传递DNA受损的信息，在细胞修复与凋亡中显示重要调控作用，细胞凋亡时调控自然衰老的细胞进入衰老[2]。童坦君等发现人类细胞衰老过程中，9号染色体短臂的p16基因与染色体端区的长度是细胞衰老遗传控制程序中的重要环节，可影响细胞寿命和端粒长度，抑制p16的表达，细胞寿命延长，端粒长度缩短减慢；增加p16表达，细胞寿命缩短，端粒长度缩短加快。将P16cDNA重组载体导入人正常成纤维细胞，可引起生长减慢，非醇糖基化加剧，衰老相关beta;半乳糖苷酶活性显现，端粒缩短等衰老现象。导入反义重组体，可使细胞延年益寿，延缓衰老。 现在有一种比较认可的看法是：P53通路介导的是端粒功能异常、DNA损伤引起的衰老过程；P16/PRb通路并不影响端粒酶，介导的是致癌基因的表达、染色质断裂、多种因素引起的衰老过程[7]。任意一条通路的异常均可致细胞的癌变。但值得注意是肿瘤细胞与长寿人群细胞中都具有较高的PAPR及端粒酶，从而逃避细胞衰老调控机制，因此在抗衰老药物与抗肿瘤研究中，抗衰老的同时诱