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本科生《药物设计学》专业课 筛选途径的药物发现 Lead Discovery Based on Screening 复旦大学药学院药物化学教研室 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 药物设计的基本原理（四）—— 多样性原理 • 药物靶点的多样性： 药物靶点受体蛋白、酶或核酸都是生物大分子，结构复杂 多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性前提下要 求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。 （不同的 靶点要求与不同结构的药物产生相互作用；药物关键结构 的改变导致药物活性的改变） • 药物靶点的结构复杂性： 药物靶点具有结构复杂性，可与各自的配体或底物发生特 异性结合，同时也有足够的结构空间容纳其他分子在相同 或不同的部位结合，这是不同结构类型的药物可竞争性和 非竞争性结合同一靶点的原因。 （同一靶点可以与不同结 构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用） 药物是从哪里来的？ 神农尝百草 天然 生物 合成 药理学研究 高效率、低成本、构效关系简单 药物化学研究 药物发现 • 通过筛选途径所发现的先导化合物： 天然产物提取分离与结构鉴定 随机筛选/偶然发现 组合化学 • 合理药物设计方法 随机筛选/偶然发现 ——结构多样性的发现途径 • 药物发现领域中最激动人心的部分 一直到20世纪70年代，最主要的先导发现方式； 至今仍然是药物发现的主要方式之一 • 天然产物提取分离与结构鉴定 • 随机途径/偶然发现 合成化学的意外发现 药理活性研究的意外发现 • 组合化学 天然产物提取分离与结构鉴定 （药化主导） 天然来源的药物发现 1803年 德国药师 萨顿 从阿片中分离到黄色结晶 阿片含量 N CH3 10-14% H 如何从阿片中 分离吗啡？ O HO OH opium poppies 五千年老药： 3400 B.C. 两河流域 苏美尔人 种植罂粟 “the Source of Joy” 吗啡在临床中不可替代 • WHO (2000) 中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片 类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用 麻醉品充足供应的计划。 • 《柳叶刀》杂志(2007)社论 医源成瘾性0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼