抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药-胡长平.ppt

解磷定与磷酰化AChE 的化学反应Pralidoxime Reacts Chemically with Phosphorylated-AChE R1、 R2可为烷基或苯基、烷氧基 X 可为氟，或其他卤素原子 有机磷酸酯类 化学 作用：抑制AChE活性，导致ACh在突触间 隙堆集 The Extremely Slow Hydrolysis of Phosphorylated-AChE Loss of An Alkyl Group From Phosphorylated AChE “Ages” the Enzyme AChE, phosphorylated and inhibited by DFP “Aged” AChE New enzyme synthesis is required for recovery of enzyme function Various “States” of Acetylcholinesterase Clockwise: free AChE, acetylated AChE, carbamylated AChE, phosphorylated AChE ACh 新斯的明 有机磷酸酯类 乙酰化AChE的水解非常迅速,以m秒计算 氨甲酰化AChE的水解速度缓慢,以小时计算； 为可逆性， AChE的功能的恢复较慢,以小时计算 磷酰化AChE的水解速度极慢,以天计算； 为难逆性， AChE的功能的恢复极慢，以天计算。“老化”后不能恢复。 问题： 在下例情况下，机体有何不同反应？ 表7-1 有机磷酸酯类的急性中毒表现 M样作用 中毒表现 睫状肌、瞳孔括约肌收缩 ?瞳孔缩小、视力模糊、眼痛 腺体分泌增加 流涎、流泪、出汗、呼吸道分泌物增加 呼吸道平滑肌收缩 胸闷、气短、呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制 心动过缓 血管扩张 血压下降 ? 激动骨骼肌NM受体 肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹 激动神经节NN受体 心动过速、血压升高 中枢神经系统作用 ? 中枢神经系统M受体先激动、后抑制 不安、头痛、头晕、昏迷、窒息 中毒表现 N样作用 1.复活胆碱酯酶－解磷定 治疗有机磷中毒的药物 碘解磷定 氯解磷定 双复磷 2. 对抗M样症状－阿托品 解磷定 1.复活AChE（主） 2. 与有机磷酸酯类直接结合 肟基(=NOH) 碘解磷啶（派姆、PAM） 第三节 胆碱酯酶复活药 I- 氯解磷啶（PAM-Cl） * 第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 胡长平 中南大学药学院药理学系 第一节 胆碱酯酶 胆碱酯酶（Cholinesterase，ChE） 真性胆碱酯酶 (乙酰胆碱酯酶， acetylcholinesterase，AChE) 假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶， Butyrylcholinesterase，BChE) ChE 假性胆碱酯酶 （Pseudocholinesterase) 存在位置： 神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 底物： 特异性低，可水解ACh，但速度慢 也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱， 丁酰胆碱，普鲁卡因 先天性缺少BchE的人，琥珀胆碱易中毒。 存在位置： 胆碱能神经元 胆碱能神经元突触间隙、 骨胳肌的神经效应器接头、 红细胞; 底物： ACh，活性高，1个酶分子水解6×105 ACh分子/ min。水解1分子ACh只需 0.1 ms 醋甲胆碱（ Methacholine） 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE) 阴离子部位： 含谷氨酸残基 阴离子部位 酯解部位 组氨酸咪唑环: 构成碱性作用点 AChE分子表面有两个能与ACh结合的活性部位 丝氨酸羟基: 构成酸性作用点 ① ACh季铵阳离子头，以静电引力与 酶的阴离子部位结合，酶酯解