先导化合物结构优化策略通过化学修饰改善水溶性-成都大学四川抗菌素.pptVIP

GPR119拮抗剂 新型的糖尿病治疗药物 小体积的极性基团也会提高水溶性，如氰基。 法尼基转移酶抑制剂的-Br用-CN替换后，溶解性提高了8倍。 3.降低脂溶性 在化合物结构中含有数量较多或体积较大的芳香体系时,?减少芳香环可以降低晶体中的分子堆积作用,?提高化合物的水溶性。 常见采用饱和环替代芳香环,?利用破坏分子平面性的作用降低晶格能。 一类刺猬信号通路抑制剂的水溶性结构优化.?? 吡咯并喹?啉类化合物具有抑制刺猬信号通路相关基因Gli表达的活性,?但水溶性仅为8.4?μg·mL?1。 将吡咯并喹啉母核中的苯环去掉,?引入相邻的R1和R2烷基基团,?化合物的血浆暴露量AUC12.1?μg·h·mL?1提高到最高31.647?μg·h·mL?1 PDE抑制剂 由于化合物芳香共轭区域太大,?溶解度仅有2.3?μg·mL?1,?大鼠体内的生物利用度仅为8%。 将其中一个苯环替换为环己烷或哌啶环,?同时将另一个噁二唑环去除并引入各种取代基 4.构象优化增加水溶性 含有共轭芳香环的分子，由于分子之间紧密推挤和π-π作用，导致较难溶解。可以通过化学修饰方法干扰分子的平面性，进而影响晶格能，增加化合物的溶解性。 增加共轭体系间的位阻-PPARδ激动剂 改变稠环体系的电性-环丙沙星 引入平面外取代基-N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 5.通过前药修饰提高化合物水溶性 ?磷酸（盐）修饰的前药 磷酸本身溶解性好，极性大。 一类抗MRSA药物的水溶性结构改造 氨基酸前药 由于氨基酸良好的水溶性和代谢性质占有重要的地位 一类A2A受体拮抗剂的氨基酸酯前药策略? 糖基化前药 大极性的片段也可用于前药的构建，比如糖类。其中多以葡萄糖基化或葡萄糖醛酸基化为主。 核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的糖基化前药 ?羧酸酯修饰的前药 羧酸酯制备方便，体内水解容易，可以方便的引入水溶性基团。 10-羟基喜树碱与它的羧酸酯前药伊立替康 酰胺修饰的前药 一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂的酰胺前药策略 水溶性聚合物前药 聚乙二醇（?PEG）常被用作水溶性聚合物载体参与前药设计。紫杉醇本身溶解性仅有0.03?mg/mL，在它的2’位引入不同分子量的聚乙二醇片段后得到化合物16a-16c，水溶性均有了上万倍的提升。 5.特殊策略 舒林酸是非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15?mg/mL。将硫醚基团替换为极性更大的亚砜基团后，前药的水溶性提高了20倍。前药在体内还原酶系的催化下发生还原反应成为原药。 卡马西平是一个强效的镇痛和抗癫痫药物，但溶解度仅有120?μg/mL。将半胱胺引入分子中制成前药（溶解度大于100?mg/mL），可利用与人体内的谷胱甘肽（GSH）的作用脱去半胱胺释放原药。 舒林酸的亚砜形式前药策略和卡马西平的半胱氨化前药策略 总结与展望 通过化学修饰手段改善水溶性的成效显而易见，化学修饰的具体方法也是多种多样的。 充分理解和掌握这些策略并对症下药，将对指导先导化合物的优化起到事半功倍的效果。 THANKS * * * * * * * * * * * * * * 先导化合物结构优化策略 通过化学修饰改善水溶性 孟健 四川抗菌素工业研究所 理想药物 ADME 类药性质 劣： 降低化合物暴露量，影响药效 影响体内代谢 增大剂量，增加毒副作用 不易制成口服或静脉注射剂，增加后期研发投入 水溶性的重要性 水溶性本质 化学分子的基本物理化学性质。 ?G(溶解)=?G(水合)-?G(晶格) 改善药物水溶性是通过改造分子本身的相关性质来影响分子的溶解热力学 水溶性影响因素 LogP——“Lipinski五规则”，药物的logp值不大于5 分子量——分子量过高不利于溶解 熔点——熔点越高，固态形态越稳定，水溶性越差 PSA(极性表面积)——要小于140A2 PKa—离子化能力高，溶解性越好 通过化学修饰改善水溶性的策略 1.成盐修饰 药典所收录的736个有明确化学结构的药中成盐的占33% FDA批准的药物中最常使用的成盐离子及出现频率 酸酸 频率 pka 碱 频率 pka 盐酸 53.4 -6.1 na 75.3. 14.7 硫酸 7.5 -3.0 ca 6.9 12.9 氢溴酸 4.6 4.6 k 6.3 16.0 甲磺酸 4.2 -1.2 葡甲胺 2.9 8.03 马来酸 4.2 1.92 氨基三丁醇 1.7 8.02 酒石酸 3.8 3.02