难治性血液病 第5章 难治性多发性骨髓瘤.doc

第五章 难治性多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（miltiple myeloma，MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨改变。该病是血液系统的常见肿瘤之一，其发病率占全部血液系统肿瘤的10%左右。本病常见于中老年人，多数在50岁以后发病，仅有不到30%的患者在40岁以前发病。近年来，随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高，发病率有所增长；另一方面，本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势，临床中也可以看到个别青壮年患者。到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅4-6年。 难治原因分析 （一）.发病机制复杂多样 目前认为，多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂，涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。多项研究表明，新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用，血管密度越高，浆细胞增殖速度越快。在促进MM微血管形成的众多细胞因子中，血管内皮生长因子（VEGF）占有重要地位。VEGF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖，依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂。此外，VEGF还可以直接或间接刺激其他细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）的产生。除VEGF外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）在促进MM新生血管形成方面也具有重要作用。Vacca等发现，活动期MM患者的浆细胞可以产生较多的FGF-2，在浆细胞介导的血管形成中起一定作用。同时，活动期MM患者浆细胞及微血管在骨髓基质内外的弥散、浸润与MMP有关。IL-6是骨髓瘤细胞生存最重要的细胞因子，许多细胞因子均可通过影响IL-6的分泌促进骨髓瘤细胞增殖。在MM中可以检测到许多黏附分子（如CD54、CD56、CD44等）的异常表达。骨髓瘤细胞通过这些黏附分子黏附于骨髓基质细胞，使肿瘤细胞和基质细胞产生大量IL-6，一方面加速瘤细胞增殖，另一方面激活破骨细胞引起溶骨病变。近年来还发现，核因子κB（NF-κB）是IL-6旁分泌中最重要的转录启动因子，TNF-α也可以通过激活NF-κB而诱导肿瘤细胞增殖。NF-κB还可以介导黏附分子（ICAM、VCAM等）的转录和表达。上述各种错综复杂的因素均可以影响骨髓瘤细胞的生长，以至于任何单方面的药物干预都难以全面彻底地控制肿瘤细胞，因此给MM的治疗带来了极大困难。 （二）.原发或继发耐药 原发耐药是指患者在初治过程中即使接受治疗病情仍然继续进展，或者尽 管病情处于相对稳定状态，但对诱导治疗无反应。继发耐药是指在初治时有治疗反应，但在后来的治疗过程中疾病出现进展。大约30%-50%的MM患者在初治时即表现出对化疗无效，即使有效者最终也难免复发。目前认为，MM患者耐药的机制主要有如下3个方面：①.靶部位血药浓度降低：药物转运蛋白的存在使细胞内药物被不断泵出，导致作用靶点局部的血药浓度降低。此外，由于谷胱甘肽及其相关酶类的作用加速了药物代谢，也使血药浓度有所下降；②.药物靶向变异：主要包括靶基因突变以及DNA修复加快等；③药物诱导的凋亡过程被抑制：IL-6、Fas/FasL途径改变以及骨髓微环境中的黏附分子等都可以阻止药物诱导的肿瘤细胞凋亡。在上述耐药机制中，最主要也是研究得最多的是多药耐药（multi-drug resistance，MDR）。耐药细胞的细胞膜上过度表达mdr-1基因产物（一种相对分子质量为170000的膜糖蛋白），这种P糖蛋白可以依赖ATP获得能量，将药物泵出细胞外。当肿瘤细胞对某一药物发生耐药后，会对结构和功能完全不同的其他药物也发生耐药。检测发现，初治患者P糖蛋白阳性率不超过10%，明显低于复治患者，且初治患者浆细胞表面P糖蛋白的表达率与对初次化疗的敏感性呈负相关。MM患者对常规治疗药物中的长春碱类、蒽环类以及鬼臼类药物的耐药都与P糖蛋白有关。此外，骨髓瘤细胞增殖速度缓慢，对细胞毒药物的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞。同时，微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源，大大降低了患者的无病生存期和治愈率。 （三）.疾病早期难以发现，容易漏诊 多发性骨髓瘤起病隐匿，进展缓慢，早期症状千变万化，往往易被患者或医生忽视，或被误诊为其他疾病。部分患者首发症状为腰腿痛，常常自认为是老年性骨质疏松，即使前往医院也往往就诊于骨伤科，加之部分其他专业的医生对多发性骨髓瘤认识不足，警惕性不高，忽视了针对该病进行必要的进一步检查。有的患者早期仅仅表现为轻度贫血，或者因为蛋白尿或肾功能不全而被当作肾脏疾病诊治。更有患者因严重溶骨病变引起病理性骨折为首发症状，但因对本病没有足够的重视而贻误治疗时机。还有的病人因感染、胸腹水等症状起病，更是难以早期明确诊断。此外，MM的诊断技术，尤其是M蛋白