第10章癌基因抑癌基因.ppt

第十章 癌基因、抑癌基因、生长因子及肿瘤发生的分子基础 ;概 述;通常细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的,一类是由癌基因所产生正调节信号:促进细胞生长和增殖,并阻止其发生终末分化.当该信号发生失常时,表现为肿瘤细胞的恶性生长; 另一类为抑癌基因产生的负调节信号:它能抑制增殖,促进分化,成熟和衰老,最终凋亡.在正常生理情况下,癌基因产生的正调节信号与抑癌基因产生的负调节信号在细胞内产生相互拮抗效应,维持平衡,对细胞的生长,增殖和分化进行精确调控.;如果上述两类信号出现异常,就可能导致机体的肿瘤发生. 癌基因可编码类生长因子多肽及受体,其结构与功能多和机体内生长因子结构与功能相似.可见肿瘤发生与癌基因,抑癌基因及生长因子三者的功能密切相关的.; 第一节 癌基因;癌基因分类: 细胞癌基因(原癌基因) 病毒癌???因;逆转录病毒从细胞中获得癌基因过程如下:;细胞癌基因;细胞癌基因特点: 1.分布广泛; 2.基因序列具有高度保守性; 3.其作用是通过表达产物蛋白体现的; 4.在一些因素作用下,基因一旦激活,会形成癌性细胞转化基因. ;按表达蛋白的功能和定位分类;癌基因按家族分类;原癌基因激活的机制;1.出现新的表达产物 2.出现过量表达正常蛋白产物 3.出现异常或截短的表达产物;细胞癌基因的产物与功能;2.跨膜生长因子受体;3.细胞内信号传导体:ras;;原癌基因具有广泛的生物学功能，不仅仅与癌瘤有关，实际上原癌基因是以细胞生长、分化为主要功能的正常基因组成分。;抑癌基因;常见的抑癌基因;(一）视网膜母细胞瘤基因(Rb基因); Rb基因编码蛋白质为P105，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E－2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，低磷酸化型的Rb蛋白与E－2F结合成复合物，使E－2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E－2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。当Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。 ; （二）P53 基因：人P53基因定位于17P13，转录2.8Kb的mRNA，编码蛋白为P53。;P53蛋白——基因卫士;值得提出的，所谓癌基因、抑癌基因是在癌瘤研究过程中命名的。事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，它们在多种疾病过程中也发挥重要作用。 ; 第三节 生长因子;;第四节 肿瘤的分子基础;一、肿瘤发生的因素;1、化学因素; 化学致癌物引起DNA的损伤，可诱发癌基因的激活和抑癌基因的失活。 如：ras、myc、erb等原癌基因。化学致癌物引起改变的抑癌基因以p53、Rb基因改变为常见。;2、电离辐射等物理因素可以致癌;3、肿瘤病毒也可以致癌;4、个体遗传特性决定肿瘤的易感性;;2、肿瘤发生时细胞学特点： 细胞膜通透性增强，以适应癌细胞对原料增加； 肿瘤细胞与凝集素作用，表现出接触抑制； 细胞膜粘附性降低； 膜表面负电荷增加，这是膜表面的酸性粘多糖、唾液酸量增加； 膜蛋白的丢失及糖蛋白糖链的改变：如糖链上唾液酸、岩藻糖及N-糖基化糖链分枝明显增加。 恶性转化细胞膜上存在肿瘤纤溶酶，激活血纤溶酶，降解细胞间基质，促使肿瘤转移。;细胞分化障碍：肿瘤细胞表现为生长失控和去分化。肿瘤细胞不良分化的特征为异形性、失极性和幼稚性。 分化障碍可能与下列因素有关 1、细胞癌基因的激活抑制细胞分化 2、部分抑癌基因失活抑制细胞分化 细胞周期调控失衡导致肿瘤细胞失控性增殖 1、细胞周期蛋白表达过量 2、Cdk表达过量抑制细胞分化 3、CKI缺失或突变可导致细胞周期失调;癌细胞中端粒酶处于活性状态：这可能与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖有关； ; 细胞癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂过程。在肿瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活，才能可能引发细胞癌变。 如：结、直肠癌发生发展的6个阶段相关基因与因素为：1、从正常上皮细胞到上皮细胞过度增生可能涉及FAP、MCC基因的突变或缺失；2、从上皮细胞过度增生到早期腺瘤可能与DNA低甲基化相关；3、从早期腺瘤至中期腺瘤涉及K-ras基因突变；4、从中期至晚期涉及DCC基因缺失；5、从晚期至结、直肠癌涉及p53基因缺失；6、转移癌还涉及nm基因突变、血管生长因子基因的表达增加。;肿瘤转移的分子生物学基础; 增殖导致肿瘤内部压力增