无菌工艺验证-培养基灌封试验PPT.ppt

讨论：最差条件 Worst Case 最差条件 高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件。 注意 如果某些做法会带来污染的风险，则不允许用培养基灌封的结果为它的不合理的进行辩护 最差条件的设计（1） 储存时间Holding time 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最长时间 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间间隔 Worst case: 用超出保存时间的灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料参与培养基灌封 2. 产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间 Worst case：无菌过滤后存放在储罐内的培养基模拟实际生产时产品的最大储存时间后再灌封 产品在灌装后的储存时间应在培养基灌封中验证 最差条件的设计（2） 灌封的持续时间Duration of runs 最保守的设计：在培养基灌封试验中，模拟用时最长的瓶子满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。 其他的设计： 1.在生产完成后接着进行培养基灌封实验 2.为了减少灌封瓶数，在每批实验刚开始及结束前均灌装培养基，中间空运行灌封机以达到所需要的时间 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记录，并解释原因 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等，应予以模拟 最差条件的设计（3） 灌封数量 灌封数量没必要总是满批量 惯例：小批量，至少要满批量 大批量，一般至少5000瓶 在模拟无菌生产时间时会超过5000瓶 最差条件的设计（4） 灌封速度与瓶子规格 灌封速度和瓶子规格的关系 最慢的速度，最大的瓶子规格 最小的瓶子规格，最快的速度 最差条件的设计（5） 人员 培养基灌封时模拟无菌区可能容纳最多的人数 无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌封 不是每个人员都要参与最差条件的模拟 看，不是参与 最差条件的设计（6） 设备装配 动作多 对灌封区环境产生直接影响 最差条件的设计（7） 干预 正常的（灌封线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测） 非正常的（设备故障，灌封线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件） SOP中应列出哪些干扰是容许的，非正常的干扰至少每年模拟一次 干扰的次数应该等于正常生产时发生的次数 不应挑战干扰而应避免干扰 综合理解 培养基灌封实验的条件应充分体现生产操作的实际情况 采取特别的生产控制和预防措施，或在环境条件特别好时进行工艺模拟，会造成良好工艺条件的假象。 选取SOP范围内的苛刻条件，能证明其有效性 挑战条件不是人为的创造特别环境 缺陷样品的处理 有密封性缺陷的样品应在培养前剔除。 对培养过程中发现损坏的样品处理。 培养基灌封实验中断续出现微生物污染，是无菌生产线呈现不良趋势的征兆。 无菌工艺验证的CAPA 增加培养基的灌装数量和环境监测数据已查明污染源； 加强无菌生产环境的洁净和消毒措施； 增加灌装前静态下的环境监测数据以检查无菌环境条件下的可靠性； 用培养基中污染菌对消毒剂进行挑战性实验，以检查污染菌是否对消毒剂有耐受性； 分别于灌装前、灌装时及灌装后，增加对操作人员的卫生监控； 增加培养基的灌装批次，以检查所出现的偏差是否具有偶然性。 主题7：培养基灌装验证检查要点 检查项目 无菌灌装的基本信息 产品类型、剂型 正常生产批量与批量变化 生产设备与灌装线 培养基的选择 验证的频率 培养基灌装的数量 无菌灌装验证设计 灌装设计的依据 验证条件 生产线与人员 速度 包装容器规格 恶劣条件的设计 验证时机 验证灌装时间设计 正常干扰与非正常干扰 多班生产 检查项目 培养基控制 培养基选择（类型与浓度） 培养基配制与除菌工艺 培养基生长性检验 特殊产品的培养基工艺验证 冻干制剂 冻干过程的模拟 粉针制剂 固体培养基的选择 培养基的灌装过程 检查项目 验证结果的控制 灌装的数量与灌装过程中不合格样品的处理 培养基的培养温度与观察记录 观察的标准 不合格的调查与结论 谢谢 我的联系方式： 电话：139 8087 6901 Email：matewu@163.com QQ: 732 050 423 吴军 l 培养基的选择试验 培养基的配制和灭菌 培养基验证 分装到若干数量的无菌小瓶或试管 制备三种微生物（枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的混悬液，菌液浓度控制在100-1000个菌/ml 分别加入菌悬液各0.1ml,每份至少2瓶（支） 培养：30-35℃（枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌） 20-25℃（白色念珠菌）） 观察：如果在7天内，每种微生物培养据至少有50%长菌，则可认为培养基可用于无菌工艺验证。 灌装体积与数量 灌装体积 每只容器的灌装体积不