长效蛋白药物研究进展.pdfVIP

ChinMeA 中国医药生物技术2008年2月第3卷第1期 2008，V01．3，No．1 Biotechnol，February ·综述· 长效蛋白药物研究进展 唐莉，张新国，陈建华 随着生物技术的飞速发展，蛋白质和多肽类药物已成为 Y2，NPY2)受体 分别修饰选择性神经肽Y2(neuropeptide 生物技术新药的主要品种。2006年，美国药品研究与生产 商协会的报告统计【11，有418种生物技术新药处于临床研 究阶段或FDA审批进程中，这些药物能够治疗癌症、传染 C末端时，与NPY2受体在体外的亲和力下降了至少 性疾病、艾滋病在内的100多种疾病。同传统的化学合成 98％，但N末端修饰时，亲和力却下降很少。将不同相对 药物相比，该类药物与体内正常生理物质十分接近，药理活 性高，但是半衰期短。由于蛋白多肽作为一种异源蛋白具有 很强的免疫原性，容易被机体免疫系统识别并清除，导致药 物在血浆中半衰期缩短。为了维持一定的疗效需要大剂量反 给药后4—24h内食物摄取降低42％，48h降低24％， 复用药，长期的频繁注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发 一系列副反应。因此临床上需要研制长效的蛋白药物。近几 延长了受体活性。Le6n等【51用相对分子质量为5000、 年各国学者主要从蛋白药物的化学修饰、与白蛋白融合、纳 10000、20000和30000的PEG对胆囊收缩素9 米颗粒包埋等技术以及制剂改造等方面进行研究，长效药物 的新品种不断涌现，本文对近年来关于这些方面的研究进行 PEG．CCK．9分别腹腔注射Wistar鼠，观察其体内活性。 综述。 CCK．9在给药1—2 的厌食活性持续6 h， h，PEGloooo．CCK．9持续23 1 化学修饰 PEG20咖一CCK一9持续8—23h，PEG30ooo-CCK·9未观察到 化学修饰是延长蛋白药物半衰期的一个有效途径，其中 000 应用最为广泛的修饰剂是聚乙二醇(PEG)。PEG是由乙二著延长了它的厌食效用。Wu等【6】用相对分子质量为20 醇单体[HO-(CH2CH20)。一CH2一CH2-OH]聚合而成的一种 无毒、高亲水性的大分子聚合物。PEG及其衍生物由于具 PEG20000-hbFGFs“25，87,929其促进Balb／c3T3细胞的分裂活 h 有下述的优良性能而在化学修饰中应用最多：①具有两亲 性是非修饰的突变体的34％；且将它们在37℃孵育24 性，既可以溶解于水，又可以溶解于大多数的有机溶剂；② 后，非修饰突变体基本无活性，但PEG修饰体仍保留50％ 无毒、免疫原性低，其生物相容性已通过美国FDA认证； 活性，说明其热稳定性较非修饰突变体好。Stigsnaes等[” ③相对分子质量范围宽，选择余地大；@PEG可以将它的 许多优良性质赋予修饰后的生物分子。 胰高血糖素样品和PEG修饰的胰高血糖素经RP—HPLC PEG修饰后的蛋白药物由于增加了蛋白质的相对分子 纯化、冻干后，检测其二级结构，评估其物理稳定性。未经 质量，减少了药物排泄，可以作为屏障减少免疫清除作用，