超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性及临床应用的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性及临床应用的研究进展 邓琼珍 　　（重庆医科大学附属第一医院心内科超声心动图室；重庆400016） 　　摘要：随着微泡造影剂的研究不断取得新突破，利用超声联合微泡造影剂提高血脑屏障通透性辅助颅内肿瘤化疗已成为一种靶向治疗的新模式，我们就目前的研究进展组作一综述。 　　关键词: 微泡造影剂 血脑屏障 　　在脑部肿瘤的治疗中，化疗药物在脑组织的疗效主要取决于血脑屏障对药物的通透性，有创性的跨过血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)给药是有效增加化疗疗效的方法，但因有创性给药技术对操作要求较高且造成颅内感染的风险较高，目前还难以广泛应用于临床，故无创性的促进药物跨过BBB，使之在脑内能达到有效药物浓度是脑部肿瘤治疗发展的重点[1 ]。科学家Vykhodtseva首次发现超声波能开放BBB，开创了利用超声技术辅助治疗脑部肿瘤的新领域。近来通过超声波技术构建多功能的跨BBB药物转运系统正逐步走向新的超声治疗研究领域。 　　一、血脑屏障 　　血脑屏障内皮细胞与非血脑屏障内皮细胞解剖结构及生理功能的差异决定了血脑屏障对外来物质的高选择性，血脑屏障内皮细胞的特异性主要为：(1)与周边形成紧密连接；(2)其吞噬及跨膜转运活动相对较弱；(3) 胞内线粒体是非血脑屏障内皮细胞的两倍多，提示细胞代谢更活跃，完成相关活动所需的能量更多；(4) 对于脑细胞营养所需的基本物质主要通过细胞膜上的特异性转运分子实现。以外，BBB还具有缺少收缩性蛋白、缺乏饮液小泡、细胞内有丰富的酶系统和内皮细胞膜表面带负电荷的独特特征。血脑屏障的这种特异性是为了维护颅内环境的稳定、保护大脑，确保脑的正常代谢和生理功能。但这层屏障同时也是治疗用药物进入中枢神经系统的主要障碍，阻碍了许多有潜在价值的药物进入大脑，限制了许多无法用小分子药物治疗的中枢神经系统疾病的治疗 [2 ]；故血脑屏障是脑部肿瘤化学药物治疗的障碍和瓶颈，如何提高血脑屏障的通透性并使得药物成功到达靶组织是目前研究的热点。 　　二、微泡造影剂的声空效应 　　第一代超声微泡造影剂包膜???般为白蛋白或半乳糖等聚合体，微泡内为微量的空气。其包膜较厚、弹性差、微泡内的空气易溶于水，这些物理特性决定了它进入体内后微泡容易破裂，维持时间短。第二代超声微泡造影剂包膜薄且柔软，微泡内为高密度惰性气体，不易溶于水或血液，直径一般在2-5um左右，进入体内后稳定时间长、振动及回波特性良好，目前已广泛应用于临床。 　　微泡造影剂与超声相互作用的主要的生物学效应为声空效应，声空效应是超声的一种物理效应，主要表现为微泡造影剂的微小气泡在声波作用下产生振荡、膨胀、收缩至内爆等一系列过程，在微泡内爆的瞬间，能量迅速释放出来，在微小空间内出现高温、高压等物理现象，学者们推测这一系列物理效应可能诱导毛细血管牵拉、收缩及触发相应的感受器[3]，使血脑屏障短暂性开放、通透性增高，这对于脑部疾病化学治疗通过血脑屏障发挥更好的疗效有着重大意义。 　　三、超声联合微泡造影剂开放血脑屏障、提高化疗疗效的研究探索 　　3.1超声联合微泡造影剂开放血脑屏障的研究探索 　　颅内疾病的治疗往往受到血脑屏障的制约，最早于1955年科学家们对应用超声无创性开放血脑屏障的研究开始了漫长的研究探索，科学家Ballantine在1960年首??提出以正确的聚焦超声参数可以无创开放血脑屏障，1976 年Vykhodtseva等通过改变暴露条件参数来无创开放血脑屏障，此后专家们多次尝试改变超声参数及检测方法来开放血脑屏障，但始终存在重复性不佳、高功率超声造成脑组织损伤等问题，故单一的超声辐射难以做到无创性的、稳定的、安全的开放血脑屏障。直至2001 年随着微泡造影剂的问世，Hynynen 等利用超声联合微泡造影剂首次无创性的短暂的开放了实验兔的血脑屏障，此次成功与微泡造影剂的应用密切相关，微泡造影剂由于其空化效应显著降低了所需的超声空化阈值［4］，大大减少了对脑组织的损伤。已有研究证明超声联合微泡造影剂经猪脑颞骨照射靶区可无创的开放血脑屏障未出现明显的脑组织损伤［5］。 　　3.2超声联合微泡造影剂用于颅内肿瘤化疗的研究探索 　　血脑屏障的特殊解剖结构对外来物质有严格的选择性，来维持颅内环境的稳定，以确保脑的正常代谢和生理功能。故用超声联合微泡造影剂无创性的构建跨血脑屏障的药物转运系统成为目前研究的重点。 目前诸多研究在建立动物模型的基础上加盖人体颞骨片标本，利用超声联合微泡产生的声空效应，短暂地无创地开放血脑屏障中细胞间的连接、加速内皮细胞胞饮???泡转运，从而促进化疗药物转运的目的[6]。探究其机制可能为：经静脉注入微泡造影剂后，立即用超声在特定部位辐照，在短时间内微泡在声波的作用下不断的缩小、膨胀