足细胞损伤与蛋白尿.docVIP

精品论文 参考文献 足细胞损伤与蛋白尿 宋莉莉 　　（大庆油田总医院 黑龙江大庆 163000） 　　【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）02-0006-02 　　蛋白尿是很多肾脏疾病的早期表现，也是肾功能进行性恶化的原因之一。近年，人们陆续发现足细胞损伤，特别是足细胞所表达的相关蛋白分子nephrin、podocin、CD2AP等的改变与蛋白尿密切相关。本文对足细胞损伤与蛋白尿的相关研究作一综述。 　　1.足细胞的特性 　　足细胞，即肾小球脏层上皮细胞。它的足突呈指状交叉覆盖于基底膜(glomerular basement membrane，GBM)外侧，并通过粘附分子和蛋白多糖分子与GBM 相连。两相邻的足细胞之间的裂隙称为裂孔，其表面覆盖一层拉链状结构—裂孔膜(Slit diaphragm，SD)，是血浆蛋白滤过的最后屏障。 　　2.足细胞损伤的病理因素 　　足细胞损伤的因素很多，简述如下： 　　2.1 基因突变 　　近年来，人们发现大多数导致肾小球疾病的致病基因多特异的表达于足细胞，并表现为足细胞结构和功能的特异性缺陷，出现蛋白尿。现分述如下： 　　2.1.1 Nephrin Nephrin是特异的表达于肾小球足细胞上的一种标志性蛋白分子[1]，定位在足细胞的SD区域。Nephrin的编码基因为NPHS1，NPHS1突变可导致某些类型的肾脏病变，在糖尿病肾病中nephrin的表达也会减少[2]。 　　2.1.2 CD2 Associated protein (CD2AP) CD2AP是SD在细胞浆内的插入位点接合体蛋白。CD2AP基因敲除小鼠表现为先天性肾病综合征，足突消失，一般在生后几周内死亡。 　　2.1.3 Podocin Podocin分子为肾小球裂孔膜上继Nephrin后又一个被确定的蛋白分子，为NPHS2 的基因产物，定位在SD区，呈发卡样结构插入足突膜。NPHS2 基因突变可使实验动物的小鼠早期即出现严重蛋白尿。病理组织学上可见足细胞形态异常，足突融合，SD消失[3]。 　　2.2 细胞因子的作用 　　2.2.1转化生长因子beta;1(transforming growth factorbeta;1，TGFbeta;1)TGFbeta;1作用于足细胞可使其分泌GBM成分增多，还可以促进足细胞分泌基质金属蛋白酶，导致肾小球GBM增厚和通透性改变[4]。 　　2.2.2血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF在肾脏主要定位于肾小球脏层上皮细胞。上皮细胞产生的VEGF可能经旁分泌形式作用于内皮细胞和系膜细胞，引起一系列病理生理改变。高糖环境下，足细胞VEGF表达增多，导致血管通透性增加，产生蛋白尿，损伤足细胞[5]。 　　此外，高血压、免疫因素、机械应力等[6]均可对足细胞造成损伤。 　　3.足细胞损伤病理改变与蛋白尿 　　3.1 足细胞损伤病理形态学改变 　　足细胞受损伤早期表现为细胞肥大、足突融合、SD消失。足细胞可从GBM脱落，导致数目减少或密度减低，大量的蛋白从滤过膜漏出形成蛋白尿[7-8]，从而启动肾小球硬化过程。 　　3.2 足细胞损伤引起蛋白尿的机制 　　目前研究显示，各种因素引起足细胞损伤，导致足突的融合和蛋白尿的发生，可能主要有以下几方面机制： 　　3.2.1 SD蛋白复合体损伤与蛋白尿 　　3.2.1.1 Nephrin 　　在多种肾小球疾病的研究中发现，Nephrin表达缺失或下降与蛋白尿密切相关。 　　3.2.1.2 CD2AP 　　CD2AP基因敲除模型小鼠可见足细胞损伤，足突融合消失，出现大量蛋白尿 。 　　3.2.1.3 Podocin 　　在儿童及成人散发性激素抵抗型肾病综合征患者中存在podocin 的表达降低 ，并出现大量蛋白尿。 　　3.2.2足细胞和GBM的相互作用损伤与蛋白尿 　　肾小球基底膜（GBM）是肾小球滤过屏障的重要组成部分，成分主要包括 Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN) 、唾液酸(SA)、蛋白多糖，而其中的成分IV型胶原和FN，主要由足细胞合成。当足细胞损伤时，可通过影响GBM合成，致GBM变薄﹑断裂﹑通透性增加，蛋白分子漏过而形成蛋白尿。 　　3.2.3细胞骨架相关蛋白损伤与蛋白尿 　　3.2.3.1肌动蛋白（actin） actin是构成足细胞骨架的主要蛋白，SD与actin的脱离，会导致滤过膜对蛋白选择通透性的丧失，蛋白尿发生。 　　3.2.3.2辅肌动蛋白（alpha;-actinin-4） alpha;-actinin-4在