新药药代动力学(孙瑞元).pptVIP

AUC* AUC AUC*+ AUC+ 四种AUC 6 人体药物代谢动力学总结(1)主要参数  血样 静注者报告 零时血药浓度(C0),V,Cl  非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T1/2β  尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,  尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).(2)药代动力学特征  房室模型 线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加 150 160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 非线 性 线 性 ln C 限速消除(20mg/L)/h (3)体内过程分析 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka是吸收速率常数分布 Vd 是表观分布容积.有 L,L/L/kg两种表达 Vd 在0.1 L/kg 左右常说明药物主要在血中 Vd 1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象.消除 ke,β是消除速率常数 T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度, 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.  7 临床给药方案的制定(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2)根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 (3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定 九 人体药动学研究中应注意的问题(1) 注意饮食对试验的干扰  食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料 (2) 注意环境对试验的干扰  剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 (3) 注意观察不良反应  药代动力学试验时, 应观察记录不良反应(4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行 在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步  进行药代动力学试验.  四 动物药代 三 动物药代动力学  (一)试验设计  1 动物种类 家犬为主,不用兔,可用大鼠2 剂量组 至少3个剂量,以便分析药代特征3 例数 每组 6-10 例,雌雄各半，同步试验.4 准备 前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水5 麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉 新药药代动力学中的若干问题孙 瑞 元241001 安徽 芜湖 皖南医学院 0553-5738350 一 新药药代学的现行规定 1 动物药代 化学药,生物药: (资料27)  1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.  CT曲线, 药代特征,药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改根: 单次为主.  2类新途,5类改根 (第20条说明) 速,缓,控释者, 做单次多次中药,天然药: (资料28) 1,4类:新单体有效成分:同化学药 6类: (第8,9 项说明, 未提动物药代) 2 人体药代  化学药,生物药: 1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+ 临床  2类新途: 同上+ 临床  3类国内新:单次,多次,(临床剂量) + 临床  4类改根: 同上 + 临床 5类改剂: 特释做单次多次药代对比 + 临床 中药,天然药: 1类中有效成分单体: 全做,同化学药 *己获境外上市许可者:做人体药代 + 临床 二 药代学的基础背景 1 药代学 药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADM