手性药物的分离方法.pptVIP

手性药物的分离方法 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的或无活性。 ?据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子 。 1.一个对映体起主要治疗作用，另一个对映体主 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的Ia类抗 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 研究表明对映体的抗心律失常作用是S一对映体 的4～5倍，而负性心肌效应则主要由R一异构体产 生。 2.一个对映体有活性，另一个对映体无效：喹诺 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。发挥抗菌 活性的是S一对映体，其抗菌功能是外消旋体的2 倍，而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 3.2个对映体都有药理活性，但其性质不同：左 旋的奎宁是抗疟疾药，而右旋的李尼丁是抗心律失 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用，而左旋丙氧酚却有 止咳作用，二者互为副作用，而以单一对映体给药则 都是有效的治疗药。 4.对映体的作用具有互补性：这足一种不常见却 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺，其左旋体为 a一受体激动剂，对p受体作用轻微；而右旋体为p一受 体激动剂，对a一受体作用轻微。因此，该消旋体能 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压，这就 是2个对映体作用瓦补的结果。 动态拆分法 动态拆分法是利用手性底物的消旋化或手性中间体的动态平衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另外一种对映异构体，可以达到最大限度拆分得到单一手性化合物的目的。 动态动力学拆分 动态热力学拆分 动态动力学拆分( DKR) 是将经典的动力学拆分和手性底物消旋化相结合。在拆分过程中利用某一反应底物在化学条件或酶存在下不稳定易发生消旋化的特点，在动力学拆分的同时，通过改变反应条件如pH 、反应温度等或加入能够产生消旋化反应的催化剂，如过渡金属络合物 或消旋化酶等，使没有参加反应的底物异构体进行消旋化反应。 动态动力学拆分 动态热力学拆分 动态热力学拆分( DTR) 是将诱导非对映异构体之间的平衡与动力学拆分结合在一起，在产物形成阶段得到最大的立体选择性。动态热力学拆分是将多个可控的反应步骤统一在一个操作系统中，达到立体选择性的目的［8－ 9］ 结晶控制法即采用结晶方法诱导动态拆分从而达到 立体选择性的方法，因此该方法又被称之为结晶诱导动态 拆分. * * 对映异构体A 与epi-A 同时和另一种手性助剂B* 形 成非对映异构体复合物A·B*和epi-A·B*，二者可以发生可 控的转化。在控制外界热力学条件下，二者之间能量的差 异可导致两个非对映异构体达到其中之一数量占绝对优 势的某种平衡。通过控制热力学条件可以保持这种平衡 ( 通常表现为经典的“warm-cool 过程”，即先升温使体系达 到热力学平衡然后降温保持这种平衡) ，此时加入反应物C 即可得到光学纯的产物D( 或epi-D) 。这种在控制外界热 力学条件下达到非对映异构体A·B* 和epi-A·B* 的平衡，从 而得到光学纯化合物的过程，是动态热力学拆分区别于动 力学拆分和动态动力学拆分的主要特征。在达到热力学 平衡的条件下( 以k2≥k3 为例) ，若A·B* 为占优势组分，可 以首先加入不足量的反应物C，得到高对映体过量百分数ee) 产物D，然后通过热力学条件的改变，使剩余的非对映 异构反应物发生epi-A·B*→A·B* 转化，重新达到热力学平 衡，再加入反应物C，进一步得到高ee 产物D; 若epi-A·B* 为占优势组分，则可以首先加入少量反应物C，使A·B* 完 全转化为D，再加入反应物C，从而得到高ee 产物epi-D。 最终选择了化合物26- a 及其对映异构体26-b 作为拆分剂，在热力学平衡条件 下，中间体化合物27 和亲电试剂E + ( Me3SiCl， trimethylsilyl chloride) 发生亲电取代反应得到光学纯产物28。当采用化 合物26-b 为拆分剂时，则得到R 构型产物27，这为控制产物 构型提供了极大的帮助( 图14) 。 报道了使 用磷化合物37 与六氯丙酮( hexachloroacetone，HCA) 及 ( － ) -薄荷醇［( － )