药物性肝损PPT.pptVIP

药物性肝损Drug-induced liver injury（DILI)上海南京军区肝病研究中心; 　 当前，药品+保健品3万种 食品添加剂和环境污染物 3万种 　 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 肝脏是药物代谢主要脏器和药损主要靶器官 应注意日本调查2001～2002的1016名药肝, 减肥和保健药占262例，死亡4例，另2例经肝移植后存活。; DILI占药物不良反应6% 约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类消炎药。 是药物上市后被撤回的最常见原因。 未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁） 警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135;一、肝脏的药物代谢;? 药 物 代谢激活 （第1相反应） 修复机制 CYP450 细胞凋亡 细胞死亡 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害 活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应 灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变·致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 药物代谢激活和脏器损害 ?; CYP在微粒体和线粒体,其酶还原后吸收峰为450nm，故命名为CYP 450。 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 ≥ 40%归于一个家族 如CYP1 ≥55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1～CYP2C19*6 人类CYP已发现有28种 ; CYP的遗传多态性 CYP亚族 遗传多态性（a） CYP1A2 不明 CYP2A6 有（CYP2A6*1~CYP2A6*3） CYP2C9 有（CYP2C9*1~CYP2C9*3） CYP2C19 有（CYP2C19*1~CYP2C19*6） CYP2D6 有（CYP2D6*1~CYP2D6*21） CYP2E1 不明 CYP3A4 不明 ; UGT（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）为葡萄糖醛酸结合的催化酶 Gilbert和 Crigler-Najjar综合征，均是UGTIAI基因异常结合障害形成黄疸 NAT（N-乙酰基转移酶）NAT2活性低下，异烟异肝损发生率非常高，且有重症化倾向;（三）氧应激 两种机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O-2·） 自由基：含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。 活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。 在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。;呼吸链（线粒体） CYP（微粒体） 黄嘌呤氧化酶（微粒体等） 紫外线;与氧应激有关的肝病;药物性肝病的危险因子; 1、对乙酰氨基酚（PAPA）  通常1g以下不发生肝损； ＞5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭； 常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成 NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引起肝损。;2、胰岛素增