采用多条溶出曲线评价，提高口服固体制剂质量.docVIP

精品论文 参考文献 采用多条溶出曲线评价，提高口服固体制剂质量 汪勇 培力(南宁)药业有限公司广西南宁530007 摘要：阐述了溶出度试验的概念，介绍了目前国内外溶出度检测的方法，结合我国目前固体药物制剂发展现状和存在的问题提出了建议。 关键词：溶出度；溶出曲线；固体制剂；评价 固体制剂在目前的临床质量方面应用广泛，故保证其有较高的内在质量，能够发挥一定的治疗作用是十分重要的。评价固体制剂的的核心是生物利用度，而最直接的手段便是从人体中抽取血样，并测定血药浓度，单着在实际检测中有很大的难度。目前国际上多采用溶出度试验来评价固体制剂的体内特性和内在品质。测定药典规定的固体制剂的溶出度，是为了符合药典的要求与用药安全，起着评价固体制剂质量和疗效的作用。 1.溶出度概述 溶出度(Dissolution)也称溶出速率或释放度，是指药物在片剂或胶囊剂中在规定的溶剂与一定条件下的溶出速率和程度，是模拟口服固体制剂在胃、肠道中的崩解、溶出的一种体外简易试验法。所以也有把它叫做溶出试验(Dissolution test)的[1]。溶出实验的初级阶段是从1910 年德国使用片剂崩解时限试验来评价和控制片剂质量开始的，这是一种间接地反映制剂吸收情况和临床效果的体外试验方法。而世界上最早收入药典的溶出度测定法是《英国药典》1968 年在测定枸橼酸邻甲苯海拉明片时以崩解仪用0.1mol/L 的盐酸为溶剂，测定片剂一定时间后的剩余量，而这从目的和方法上均与现在溶出度的测定方法是相同的。在二十世纪七十年代后，中、日、美、英等国的药典收载了溶出度测定方法，并作为大多数药物品质的通用检测试验方法。 2.国内外研究现状比较 日本在1998年推出了《药品品质再评价工程》[2]，该工程针对上市药品采用多条溶出曲线评价方式，由国家药检所统一安排协调。同时实施推出了《日本橙皮书》，该书中收载了多种药物在四中溶出介质的溶解曲线，能够保证口服固体制剂具有较高的生物利用度，提高了药品质量，同时杜绝了生物等效性实验的造假行为，并降低了实验成本。 美国在2004 年1 月起,推出了“固体制剂溶出曲线数据库”[3]，该数据库详细罗列了溶出度试验中的各参数以及取样的时间点, 并规定了需采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估。《中国药典》2010 年版二部中附录X C 收载了溶出度测定方法，我国目前溶出度测定方法主要第一法（篮法）、第二发（桨法）、第三发（小杯法）[4]。我国药典中溶出度检测标准相对较低，对药物溶出度的要求,都是一个时间点、一个溶出介质、一个限度点,现行相关法规也并没有要求检测多个不同pH值得药物溶出度。如尼群地平片的溶出度测定方法在《中国药典》2010 年版和《日本橙皮书》的不同见下表1。我国药典采用30%的乙醇和日本要求用0.15%吐温-80 水溶液对比非常明显，且《日本橙皮书》在四种不同pH 值溶出介质中均要求如此。对于限度的要求，我国要求的60%比日本要求的70%要低很多[5]。 表 1 尼群地平片溶出度国内、日本标准对比 目前国际上通常采用以下4 种溶出介质来进行药物的多条溶出曲线评价： （1）pH 6.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾3.4 g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000 mL，再稀释一倍，即得。《中国药典》中规定取磷酸二氢钾6.8 g和氢氧化钠0.9 g，加水至1000 mL，摇均调pH 值至6.8 即可。 （2）pH 4醋酸盐缓冲液：将0.05 mol/L 的醋酸和0.05 mol/L 的醋酸钠按16.4:3.6 的比例配置即得。《中国药典》中暂无此浓度配置细则。 （3）pH 1.2 的盐酸溶液：取氯化钠2.0 g，加水适量溶解，加盐酸7 ml，加水稀释至1000 ml。《中国药典》目前多采用0.1 mol/L的盐酸溶液，即精密量取盐酸溶液9.0 mL ，用水稀释至1000 mL。 （4）水：均为脱气水或超纯水。 对于某一已知药物来说，若其具有较高的内在质量并对于任何体质的患者都有广泛的疗效，应在一定的溶出装置和转速条件下，在上述4 种溶出介质中都有较高的、一定的溶出曲线。 3.提高溶出度检测方法的重要意义 近几年来我国仿制药申报和批准的数量相当大，其原因在于我国目前技术审评的要求并不高，只要求符合现行质量标准规定的溶出度试验，一个产品可能有有数十家、甚至是数百家的企业同时在生产，致使目前国内部分固体制剂，特别是难溶性药物和缓控释制剂等仿制药的临床疗效和原研制剂的相比相距甚