卵巢恶性上皮性肿瘤化学药物治疗新进展-课件，.pptVIP

EOC的治疗原则 手术为主，辅以化疗、放疗及其他综合治疗 肿瘤干细胞与化疗耐药 治疗方案 多药耐药逆转策略 临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转 MDR调节剂 地西他滨 基因治疗 多药耐药逆转策略 临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转 MDR调节剂 地西他滨 (Decitabine,商品名:Dacogen) 基因治疗 地西他滨 地西他滨 脱甲基的作用 （肿瘤细胞DNA的甲基化将导致较差的预后 ） 诱导错配修复基因hMLH1的再次表达，从而逆转铂类的耐药 在白血病中进行了临床Ⅰ期的研究 ；结果显示，在可耐受的剂量下，地西他滨的应用是可行的 地西他滨 NCI上登记的地西他滨用于铂类耐受的复发性EOC共3例，1例临床II期研究已经结束 多药耐药逆转策略 临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转 MDR调节剂 地西他滨 基因治疗 基因治疗 p53基因治疗 p53蛋白具有调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用 p53基因分为野生型(wt)与突变型(mt)，其基因类型决定卵巢癌对以铂类为基础联合化疗的效应 wt p53为一种抑癌基因，不仅能抑制那些促进失控细胞生长和增殖相关的基因表达，也能活化抑制失控细胞异常增殖的基因，发挥其抗肿瘤作用 基因治疗 p53基因治疗 对铂类敏感和耐药的卵巢癌患者进行的II期临床实验证实，Ad-p53与铂类药物为基础的药物合用显示了较好的活性 最近的Ad-p53临床III期实验并没有观察到加用Ad-p53以后患者预后的明显改善 野生型p53可以通过腹腔给药的方式应用复制缺陷的腺病毒载体(Ad-p53)进行转染 基因治疗 Polo-like kinase-1(Plk1)基因治疗 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 调控细胞周期、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤形成 我们在体外实验中发现反义寡核苷酸封闭Plk1基因表达后，顺铂、长春新碱诱导的G1/S、S和G2/M期阻滞消失，细胞凋亡敏感性显著增强 基因治疗 Polo-like kinase-1(Plk1)基因治疗 应用携带Plk1反义寡核苷酸序列的选择性复制缺陷腺病毒载体能特异性导致肿瘤细胞对化疗敏感性增高 基因治疗 Polo-like kinase-1(Plk1)基因治疗 鉴于腺病毒良好的嗜肝性，我们利用前述的人肝癌原位移植裸鼠模型对该系统的治疗作用进行了检测。结果表明：Adv5/dE1A-Asplk1具有极好的治疗作用，经Adv5/dE1A-Asplk1体内静脉注射结合化疗作用后，动物的生存率明显提高，完全缓解率达到了83.33%。 基因治疗 Polo-like kinase-1(Plk1)基因治疗 * One of the concerns of the use of IP chemotherapy has been uniform distribution of the drug, which may not occur because of adhesions that result from surgery. * 有代表性的3个研究 * * * * 多药耐药机制 经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的化疗耐药 肿瘤干细胞与化疗耐药 肿瘤微环境介导的化疗耐药 微环境耐药机制 微环境耐药机制，即肿瘤细胞的存活和生长所依赖的器官微环境可通过信号传导调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 纤维粘连蛋白(fibronectin, FN)是一种重要的细胞外基质，与肿瘤细胞粘附分子受体（如αVβ1）结合，对细胞的生长、分化、迁移等过程具有重要的调节作用 肿瘤微环境介导的化疗耐药 粘附耐药模型 在体外实验中，肿瘤细胞与FN的粘附可以引起肿瘤细胞的化疗耐药，这种特殊的耐药现象称作细胞粘附介导的耐药(cell adhesion-mediated drug resistance, CAM-DR) 我们在前期研究中发现，FN铺板后接种细胞形成的粘附耐药模型，对化疗药物紫杉醇、喜树碱类和顺铂的敏感性显著降低，是一种多药耐药模型 粘附耐药模型模拟了肿瘤细胞与细胞外基质粘附过程，是研究肿瘤微环境对肿瘤细胞作用的三维模型，又兼具多药耐药的特性；与二维培养的耐药模型相比，更好地反映了肿瘤耐药实际情况，是一种新型三维耐药模型 肿瘤微环境介导的化疗耐药 FN/Akt2/survivin信号通路在紫杉醇耐药机制中的作用 肿瘤细胞与细胞外基质(FN)粘附后激活Akt2/survivin存活信号通路，抑制细胞凋亡 运用RNAi技术下调Akt2表达可增强细