23作用于RAS的药物8版.ppt

* 卡托普利 1981年第一个被批准应用 现已批准上市ACEI有17种 依那普利 赖诺普利 贝那普利 福辛普利 * ACEI化学结构与分类 与Zn2+结合的基团 举例 巯基(SH) 卡托普利 羧基(COOH) 依那普利 雷米普利 赖诺普利 磷酸基(POO-) 福辛普利 * (b) (a) Zn2＋ H CH3 ⊕ O O HS CH2 CH C N C O 卡托普利 (a)必须结合部位；(b)辅助结合部位 卡托普利与ACE结合示意图 ACE ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶 * 活性药与前药 ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为-SH或-COOH或-POOH 许多ACEI为前药 (prodrug) 依那普利 → 依那普利酸 福辛普利 → 福辛普利酸 注：体外实验须用活性型。 * 【药理作用机制】 AngⅠ AngⅡ 缓激肽 失活 ACE ACEI AngⅡ↓ 缓激肽↑ * 1、AngⅡ减少★ Bp↓、抑制心血管肥大增生（肾素↑、糜酶途径） 2、缓激肽增多★ 血管扩张Bp↓ 、抗血小板聚集、抑制心血管的增生肥厚重构。 3、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 ①减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用 ②抗氧化作用，降低脂质过氧化。 【药理作用】 * 4、抗心肌缺血与心肌保护作用 （与激动激肽B2受体有关） 5、提高对胰岛素的敏感性 （缓激肽介导） 6、阻止心血管病理性重构 7、保护肾脏，阻止肾功能损伤 （肾出球小动脉扩张肾小球囊内压↓） 1、治疗高血压（肾素水平高好） 伴有心衰、糖尿病、肾病高血压首选 （阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用） 2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 （ACEI能降低心梗并发心衰的病死率） 3、肾病（糖尿病性及其他） 【临床应用】 1、一般反应：胃肠道、CNS 2、首剂低血压 3、干咳，偶有支气管痉挛★ （缓激肽↑、PG ↑、P物质↑） 4、高血钾（醛固酮减少→ 钾、钠交换减弱） 5、低血糖（胰岛素的敏感性增加） 【不良反应】 轻 * 6、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎； 经乳汁分泌。 7、肾功能的损伤 （发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾血管病患者） 8、血管神经性水肿 9、含-SH ：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏 * 常用ACEI的特点 卡托普利 1、口服F高，起效快，但短（8~12h) 2、含-SH 自由基清除 3、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病（唯一） 4、毒性小 禁用于双侧肾动脉狭窄患者 其他：依那普利 赖诺普利 贝那普利 福辛普利 ---作用慢、强、长 * 美国FDA先后批准应用的有 氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦 他索沙坦 、依普沙坦 、替米沙坦 第三节 AT1受体拮抗药 （AT1 receptor blocker，ARB） * 1、阻滞AT1受体 ①血管扩张和醛固酮↓→Bp↓ ②阻止心血管增殖肥大与重构 2、反馈性肾素↑ → AngⅡ ↑ 激动 AT2受体 激活缓激肽— ①扩张血管→Bp↓ ②抗血小板聚集 ③抗心血管增生肥大 NO↑ PGI2↑ 【药理作用】 受体水平阻断RAS的作用 临床应用：主要用于治疗高血压 * 血管紧张素系统 血管紧张素原 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅱ AT1受体 收缩血管 释放醛固酮 促细胞增殖肥大 AT2受体 释放NO 部分对抗 AT1受体作用 ACE 激肽系统 激肽原 缓激肽 失活 扩张血管 降低血压 糜酶旁路 肾素 NO,PGI2 AT1受体 拮抗剂 * ACEI与ARB特点比较 ARB 1、完全阻滞ACE和非ACE途径生成的AngII与受体结合 2、只阻滞AT1受体效应，不影响AT2受体 3、不影响缓激肽系统 4、无胰岛素增敏效应 5、不发生咳嗽 6、无AngII逃逸 ACEI 1、只阻滞ACE途径生成的AngII 2、抑制AT1、AT2受体效应 3、加强缓激肽系统作用 4、有胰岛素增敏效应 5、咳嗽相对常见 6、有AngII逃逸 1、ACEI的作用机制、药理作用、临床应用及不良反应。 2、ARB的作用和应用。 3、ACEI与ARB特点的比较。 复习题： 内源性血管紧张素1与缓激肽主要在肺血管内皮细胞经ACE转化，故对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性。 * * 第二十三章  肾素-血管紧张素系统药理 * 构成：肾素、血管紧张素及受体 功能： 调节心血管系统的生理功能 参与高Bp、心肌肥大、心衰病理过程。 存在： 体液系统 局部