凋亡相关蛋白和肿瘤分子靶向治疗的研究进展.doc

凋亡相关蛋白和肿瘤分子靶向治疗的研究进展 [摘要] 随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展机制的研究也越来越深入。近年来肿瘤的分子靶向治疗已成为当今肿瘤治疗研究的热点。本文介绍近几年来国内外发现的凋亡相关蛋白及调控凋亡相关蛋白的一些特异性蛋白质对细胞凋亡的作用，促进或抑制肿瘤细胞增殖的可能的分子机制，有望成为肿瘤分子靶向治疗的新的靶点，从而为肿瘤的分子靶向治疗及抗肿瘤药物的研发开辟新的前景。 全世界每年约有700万人死于恶性肿瘤，目前肿瘤的发病率和死亡率都呈现逐渐上升的趋势。放疗、化疗等传统的肿瘤治疗方法不仅杀死肿瘤细胞，而且对人体正常的细胞也有很大的杀伤力，明显地降低了人体的免疫力，造成感染、骨髓造血抑制等一系列严重并发症和药物毒副作用。随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展机制的研究也越来越深入。近年来人们提出了肿瘤的分子靶向治疗，在肿瘤治疗中具有广泛的前景，相对于放疗、化疗等传统的肿瘤治疗手段，分子靶向治疗具有特异性强、疗效高、用药量低、毒副作用小、人体耐受性好等优点。 肿瘤分子靶向治疗的关键是诱导肿瘤细胞凋亡。细胞凋亡的信号转导通路包括内源性通路、外源性通路和内质网应激通路这三大通路，共同的终末通路是caspase激活启动细胞凋亡进程。内源性通路又称为线粒体途径，外源性通路又称死亡受体途径，包括：Fas/Fasl途径、TNF途径和TRAIL途径。细胞凋亡要受到生物体自身的严格控制，目前重要的凋亡调控蛋白包括Bcl-2家族蛋白、P-53蛋白和IAP家族蛋白。在细胞凋亡信号传导通路上的凋亡相关蛋白如果发生甲基化、磷酸化、突变等异常，导致了凋亡相关蛋白的失活，从而抑制了细胞的凋亡。细胞凋亡以及凋亡蛋白的调控与肿瘤的发生密切相关，因而成为肿瘤分子靶向治疗的靶点。本文主要就近几年来国内外发现的一些特异性蛋白质如何引起细胞异常增殖，导致肿瘤的发生做一介绍。 FAP-1蛋白与Fas/Fasl途径 Fas系统是介导细胞凋亡的信号转导系统，主要由Fas配体（Fasl）及其相应的受体（Fas-R）构成。Fas又称CD95或凋亡蛋白-1（Apo-1），是一种细胞膜Ⅰ型糖蛋白，分子量为43KDa,属于肿瘤坏死因子受体家族（TNFR），胞膜外区有3个富含半胱氨酸的结构域（CRD），胞浆部分含有70个左右DD（death domain）区。Fasl（Fas配体）为细胞膜Ⅱ型糖蛋白，分子量为40KDa。Fas先与其配体Fasl结合，然后通过DD区与FADD（Fas相关死亡蛋白结构域）结合，形成死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex, DISC），再通过FADD的DED（death effector domain）区，将procaspase-8募集在DISC上，通过激活的caspase-8直接活化caspase-3,从而导致细胞的凋亡。 Caspase（cysteine-containing aspartate-specific proteases）是指一群含有半胱氨酸的蛋白酶，目前发现有14种caspase家族成员，根据在细胞凋亡中的作用，caspase分为两大类，一类是启动caspase，包括caspase-2,-8, -9,-10等，对细胞凋亡的刺激信号作出反应，启动细胞的凋亡过程。另一类是效应caspase,包括caspase-3,-6,-7等，是在细胞凋亡过程中的具体执行者,完成对特定蛋白质底物的水解。其中caspase-3是最重要的成员，引起细胞凋亡的最下游成分，是细胞凋亡的效应分子。Caspase引起细胞凋亡的途径通常为死亡受体接受死亡信号，引起上游procaspase-8的激活，导致procaspase-9激活，最终导致caspase-3的激活，caspase-3对特定蛋白质底物进行水解，破坏细胞核纤层，直接导致细胞结构的破坏，使细胞凋亡。 FAP-1（Fas相关磷酸酯酶）是已发现的一种蛋白质酪氨酸磷酸酯酶，其功能与Fas系统之间有着密切的联系。据研究发现FAP-1可以与Fas分子在胞质尾部的15个氨基酸残基结合，即与Fas C端负性调节区相结合，而抑制Fas的活性，使Fas不能与Fasl结合，阻断凋亡信号的传递。在正常组织中FAP-1不表达或低表达，而在肿瘤中FAP-1蛋白表达增高，消除了Fas介导的凋亡，所以FAP-1是Fas介导凋亡途径中的一个负性调节蛋白，可成为肿瘤分子靶向治疗的靶点。 TRAIL 蛋白 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）又称凋亡蛋白2配体（A