第二章 毒理学的基本概念PPT.ppt

* * 一、毒性参数和安全限制 毒性的 描述方法 相同剂量外源化学物，比较毒作用强度 引起相同毒作用的外源化学物，比较剂量 毒性参数 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数) 毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量) (1)致死剂量或浓度 (2)阈剂量(threshold dose) (3)最大无作用剂量(MNEL) (4)毒作用带 (5)安全限值 一、毒性参数和安全限制 * * 致死剂量 (1)、致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 分类 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0) * * 绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 致死剂量 * * 剂量-反应关系研究在毒理学中的重要意义： 有助于发现化学物的毒效应性质； 所得到的有关参数可用于比较不同化学的毒性； 有助于确定机体易感性分布； 判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据； 是安全性评价和危险性评定的重要内容。 * * 五、毒物兴奋效应(hormesis) Calabrese等认为剂量-反应关系既非阈值模型，也非线性模型，基本形式应该是U型。 U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。 研究表明：像氰化物、二噁英这样的剧毒毒物在低剂量也表现出hormesis效应。 反U型(除草剂/射线--植物生长)、J型(突变、畸变、癌症) 几种假设： 抵抗外来刺激、机体应激调节；(大多数学者认为较合理) 酶或受体结合位点饱和； 必需微量元素及砷、氟等本身低剂量时就有多种作用方式。 适宜剂量范围 正常 有 害 作 用 死亡 人 体 的 反 应 摄入剂量 必 需 元 素 非必需元素 必需元素和非必需元素的剂量反应关系 阈值 毒效应 阈值 毒效应 LOAEL NOAEL 剂量－反应曲线的类型 阈值：产生某一反应的临界剂量。 (1)无阈值化合物(零阈值化合物)：在大于零的剂量暴露下，均可能发生有害效应的化合物。主要为遗传毒性致癌物。剂量-反应曲线(或延长线)通过坐标原点。 (2)有阈值化合物：除遗传毒性致癌物外的一般化合物都有阈值。 仅在达到或大于某剂量才产生其效应，低于此阈剂量不产生效应。剂量-反应曲线呈S型或抛物线型。(单阈值化合物) (3)必需微量元素和Hormesis效应(兴奋效应)：某些物质在高剂量下产生有害效应，在低剂量时却具有某种有益的效应或适当的刺激(兴奋)作用。剂量-反应曲线呈U型。(双阈值化合物) 化学物质的结构是决定毒性的物质基础 1、同系物的碳原子数和结构的影响 碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体 成环化合物毒性大学不成环化合物 碳原子数相同时，不饱和键增加毒性增加 第三节、结构-活性关系 取代基不同毒性不同 苯有麻醉和抑制造血功能；苯酚有刺激性肾毒性；苯胺有形成高铁血红蛋白的作用；硝基苯、卤代苯肝毒性 烷烃的氢被卤素取代，毒性增强： CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 有机磷杀虫剂：对硫磷氧化为对氧磷，毒性增强 四种黄曲霉素毒性 同系物的碳原子数和结构的影响 异构体和立体构型的影响(六六六) 带两个基团的苯环化合物毒性：对位临位间位；分子对称的不对称的 酶代谢底物或产物常具有构像选择性，不同的同分异构物代谢比率可能不同。 研究化学物结构与毒性作用间的关系，已成为预测毒理学的重要组成部分，即SAR、QSAR研究。 局部研究 全面研究 第四节、时间-反应关系 潜伏期：单次剂量或短期暴露致癌物后，至出现第一个临床症状/体征(肿瘤)所需的时间。时间取决于暴露剂量 效应持续时间：仅用于停止暴露后的可逆效应。 延迟效应：有些物质的效应只有在长期暴露后才出现，不是因为物质需要在生物中蓄积，而是毒效应出现前必须有效应蓄积 暴露时间与浓度：引起某种毒效应，所需的暴露时间与暴露浓度存在一定关系。累积将与C和t成比例。矩形面积代表同样毒效应。 (一)选择性毒性