第三章 外周神经系统药物 第一节拟胆碱药.ppt

毒扁豆碱（Physostigmine ） 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 –临床上第一个抗胆碱酯酶药 ??在眼科使用多年，治青光眼 –因选择性低，毒性较大，现已少用 ??易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 –不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 * * 第一节　拟胆碱药  Cholinergic Drugs 乙酰胆碱的作用  （Acetylcholine，ACh） ??化学递质 –躯体神经 –交感神经节前神经元 –全部副交感神经 乙酰胆碱生物合成  在突触前神经细胞内 乙酰胆碱的失活  被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活 胆碱受体的作用机理 胆碱能神经系统用药分类  拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 –胆碱受体 –乙酰胆碱酯酶 N-胆碱受体  烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 一、胆碱受体激动剂  乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 –M-和N- 产生M样作用及N样作用 主要学习内容  氯贝胆碱 溴新斯的明 氯贝胆碱  结构和化学名  （±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 ??2-[(Aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride 发现  先导物 –乙酰胆碱 –1930s 乙酰胆碱无临床实用价值  十分重要的生理作用 ??选择性不高 ??极易被水解 –在胃部酸水解 –在血液化学或胆碱酯酶水解 对乙酰胆碱进行结构改造  目标 –性质较稳定 –较高选择性 –Bethanechol是成功实例 乙酰胆碱分子三个部分  季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合 五原子规则 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（H－C－C－O－C－C－N） 乙酰氧基部分  活性下降 –为丙酰或丁酰基等取代 ??抗胆碱作用 –当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后 ??增加稳定性和作用时间 –以不易水解的基团取代乙酰氧基 –酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素 氨甲酰基的作用  不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低 拟胆碱药物的构效关系  氯贝胆碱作用  M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对心血管系统几无影响 ??作用较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解 用途  胃肠道或膀胱功能异常 –手术后腹气胀 –尿潴留 –其他原因 常见的胆碱受体激动剂  研究热点  治疗阿尔茨海默病 –（Alzheimer’s disease，AD） 和其它认知障碍疾病的药物 选择性中枢拟胆碱药较有前途 呫诺美林 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂  抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 –延长并增强乙酰胆碱的作用 ??间接拟胆碱药 –治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆 溴新斯的明  结构和化学名  溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide 结构特点  发展  * * *