各类药物的生产方法精选.ppt

五、透明质酸生产工艺 三、免疫重建与免疫替代疗法 若机体免疫系统因先天或后天原因而出现严重缺陷，可通过输入造血干细胞而重建免疫系统，此为免疫重建（immunological reconstitution）。造血干细胞可来自骨髓、胚胎肝细胞、脐血或外周血。免疫替代疗法即输入机体缺乏的免疫活性物质，以暂时维持其免疫功能。 四、疫苗种类 1、第一代疫苗-以完整病原体与毒素制备的疫苗由灭活的病源微生物悬液构成，几乎不经过任何纯化 2、第二代疫苗－病源微生物的纯化、保护组分的完全提纯。如脊髓灰质炎死疫苗、多糖疫苗； 3、第三代疫苗－各种保护组织进行组合后的产品及生物技术疫苗。如将多糖连接到百日咳疫苗蛋白载体上、DNA疫苗等。 死疫苗 (dead vaccine) 亦称灭活疫苗( inactive vaccine)，包括霍乱、伤寒、钩端螺旋体、百日咳、狂犬病、甲型肝炎及乙型脑炎疫苗等。 减毒活疫苗 （attenuated vaccine）由无毒或弱毒的病原微生物制成，可在体内增殖，所需接种剂量小，且仅需一次接种；免疫效果较好。有卡介苗、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎(Sabin)、风疹及水痘疫苗等。会有核酸插入宿主基因组的危险，和发生致病力恢复的现象，但可能性很小；对免疫缺陷儿童，会导致严重的并发症。如T细胞缺乏的儿童在使用卡介苗时会有强烈反应，甚至导致死亡。 类毒素(toxoid) 将细菌外毒素用0.3%～0.4％甲醛处理而制成。类毒素无毒性，但有免疫原性, 可诱导机体产生抗毒素。常用的类毒素主要有破伤风类毒素与白喉类毒素。 二、生物转化与药物合成 生物转化药物 ：用微生物或酶进行药物合成过程中的一步或几步反应。 与微生物从头到尾合成初级或次级产物如氨基酸和天然抗生素相区别 * * 概念：多种结晶L-氨基酸依特定的比例混合制成的静脉内输液谓之氨基酸输液 生理作用：促进蛋白质、酶及肽类激素的合成，提高血浆蛋白浓度与组织蛋白含量，维持氮平衡，调节机体正常代谢。 专用输液：肝病、肾衰竭及肝肾衰竭用氨基酸、癌症及泌尿生殖系统、新生儿及婴儿用氨基酸输液。 加入杉梨醇、木糖、维生素及钙 、钾或镁等成分，以补充能量，提高氨基酸的利用率及营养价值，也可与右旋糖酐配伍制成较理想的代血浆。 理想氨基酸应全部使用L-氨基酸。 氨基酸输液 1、稳定及难溶氨基酸的溶解 取新鲜的注射用水（约全量2/3），于容器中，加温至90 oC，将亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸及谷氨酸依次投入，充分搅拌溶解，停止加热，加入色氨酸搅拌溶解。 2、加易溶解的氨基酸及稳定剂 投入其它易溶氨基酸及稳定剂（亚硫酸氢钠及半胱氨酸各加至全量浓度为0.05％）搅拌溶解，迅速降至室温，加注射用水至近全量，用10％氢氧化钠液调pH4.5-5.5，加注射用水至全量。 3、脱色与灌注 上述溶液加0.1-0.2％（w/v）的活性炭，搅拌30min，滤除活性炭，再用分子量截留值为1-2万的超滤膜过滤，滤液分装于250ml或500ml的输液瓶中，按常规操作压盖后，于105oC流动蒸汽灭菌30min即得成品。 氨基酸输液配制原则 糖类药物及其制造工艺 一、糖类药物的一般制备方法 1、单糖、寡糖及其衍生物提取纯化 可以用水及50％以下的乙醇为提取溶剂，也可用82％乙醇，在70～78 oC下回流提取。杂蛋白用硫酸铅除去，然后用通H2S除去。 提取后用吸附层析或离子交换法进行纯化。 2、多糖分离纯化 先脱脂便于释放多糖 A 难溶于水者（冷水、热水）可溶于烯碱者（不溶性的胶类）； B易溶于温水、难溶于冷水及乙醇者； C粘多糖需先用酶解法或碱水解法使糖－蛋白结合键断裂，用水或盐溶液提取 纯化：乙醇沉淀法 有机溶极分级沉淀法 二、不同分子量右旋糖苷乙醇分级分离 结构及理化性质： 等质量的葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖组成； 无种属差异，只存在相对分子量的差异； 加热、剧烈搅拌、重金属、酸碱、紫外线等会造成降解，提纯工艺不同分子量差异较大。 生产工艺：动物组织提取法和细菌发酵法 产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成调节机制 5受GMP ATP的反馈抑制 1被G阻遏 2受GMP反馈抑制 3被A阻遏 4受ATP ADP AMP GMP反馈抑制 6受GTP的反馈抑制 注：PRPP——5－磷酸核糖焦磷酸 产氨短杆菌腺嘌呤缺陷 型菌株IMP发酵机制 肌苷酸诱变图谱 肌苷酸产生诱变过程的产量变化 1、选用产氨短杆菌腺嘌呤缺陷型菌株以解除腺嘌呤衍生物的反馈抑制； 2、培养基中提供亚适量A，不足以产生反馈抑制的腺嘌呤衍生物，通过补救途径合成微生物生命活动所需要的DNA； 3、培养基中加入特异抑制IMP脱氢酶的化学物质（如8－氮杂鸟嘌呤）则IMP脱氢反应被切断，GMP不能生成，解除GMP的反馈