抗生素-AntibioticsPPT.ppt

β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 克拉维酸 Clavulanic acid 化学名为(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸 （(Z)-(2S, 5R)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4- oxa-l-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid）。又名棒酸。 克拉维酸是从链霉菌得到的非经典β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸是由β-内酰胺环和氢化异噁唑拼合而成，且在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，C-6无酰胺侧链存在。由此可见克拉维酸的环张力比青霉素要大得多。 克拉维酸的作用机制为克拉维酸能与β-内酰胺酶的催化中心相适应，β-内酰胺酶的催化中心丝氨酸亲核性进攻克拉维酸，反应后，所形成的酰化酶被水解得非常慢，亲电性的亚胺离子与β-内酰胺酶的活化部位如羟基、氨基进行不可逆的烷化，使β-内酰胺酶彻底失活。所以克拉维酸是一种“自杀性”的酶抑制剂。 克拉维酸对无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶均有效。常与青霉素或头孢菌素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。克拉维酸也可与其他β-内酰胺类抗生素联合使用，可使抗菌活性增效2-8倍 青霉烷砜类具有青霉烷酸的基本结构，将S氧化成砜的结构得到舒巴坦，它是一种广谱的酶抑制剂，口服吸收差，一般静注给药。它的抑酶活性比克拉维酸稍差，但化学结构却稳定得多。 舒巴坦 Sulbactam 舒巴坦口服吸收很少，通常按1:2的形式与氨苄青霉素混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性较差，极易破坏失效。对其进行前药的结构修饰，将氨苄青霉素与舒巴坦以酯键相接即为舒他西林，是一个口服效果良好前药，到达作用部位分解出舒巴坦与氨苄青霉素，具有抗菌和抑制β-内酰胺酶的双重作用。 在舒巴坦的化学结构基础上，进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，如三唑巴坦 氨曲南为第一个全合成单环β-内酰胺抗生素，并用于临床。 在氨曲南结构的N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开。C-2位的α-甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。 氨曲南对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。 值得注意的是氨曲南耐受性好，副作用发生机率少。此外，氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应，从而成为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向 四、 β-内酰胺类抗生素的过敏反应 β-内酰胺类抗生素的主要缺点之一为过敏反应，发生率较高，严重时会导致死亡 β-内酰胺类抗生素的过敏原分为外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。生产过程中的许多环节如成盐、干燥及温度、pH等因素均可诱发聚合反应。因此控制杂质含量就可以控制过敏反应发生率 青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应，青霉素中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应 头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率较低，且彼此不引起交叉过敏反应。因头孢菌素的β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链为主的各异的抗原簇，所以头孢菌素的过敏反应低，且极少发生交叉过敏。各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间，只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应 第二节 四环素类抗生素 Tetracycline antibiotics 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素(四环素、金霉素和土霉素等)及半合成衍生物，均具有并四苯基本结构。 四环素 tetracycline 化学性质 (2) 碱性条件下不稳定 这不仅给临床使用制备成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时