第十一章 天然药物的开发 天然药物化学 教学课件.ppt

第十一章天然药物的开发 * * 第一节 概 述 2l世纪已经到来，在新的世纪，具有我国传统文化特色和独特优势的中药，正面临着前所未有的发展机遇和挑战：一方面，随着社会的发展，人类疾病谱已悄然发生改变，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学和传统医学正发挥着越来越大的作用。生存环境的不断恶化，人类“回归自然”的呼声越来越高，传统医药倍受青睐。 选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨（大量制备） 临床试验用样品 上市销售（GSP) 现代创新药物研究开发的大致过程 合成 情报 提取、结 构测定 活性筛选 药理 生化 特殊毒性 毒 性 药效药理 一般药理 药物动态 吸收排泄 代谢 作用机理 急性毒性 亚急性毒性 慢性毒性 致畸 致癌 致瘾 生殖毒性 理化学性质、 制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法 试验规格 工业制备方法探讨 合成 提取精制 发酵 制剂化探讨 III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察） II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群） 申请临床试验(GCP） 申请生产许可(GMP) 创新药物源 头研究阶段 (GLP) 杂志公开发表 接受公众检验 申请专利 GLP：Good Laboratory Practice，药品非临床研究质量管理规范 GCP：Good Clinical Practice，药品临床试验管理规范 GMP：Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范 GSP：Good Supply Practice，药品经营质量管理规范 GAP：Good Agricultural Practice，中药材生产质量管理规范 GPP：Good Pharmacy Practice，医疗机构制剂配制质量管理规范 第二节 天然药物开发新药途径 一、经验积累 长期经验积累——神农尝百草 经典文献的调研——文献是前人积累的宝贵经验，通过查阅文献了解近缘植物的研究概况，少走弯路 二、偶然发现 青霉素的发现 1928年，英国细菌学家弗莱明一次在研究葡萄球菌的实验中偶然发现那次培养的细菌有些菌落没有生长，仔细观察发现，在这次实验中，培养基被霉菌污染所致，后来从这种霉菌中发现了能杀灭细菌的物质青霉素，开辟了抗生素治疗疾病的新领域。 三、药物普筛 　　　药物的筛选有两种方法： 分离纯化得到纯品化合物，然后再进行活性测试。 优点： (1)目标清楚，方法简捷，指标明确，标准同一。 (2)分得标准品后可进行多种药理活性的测试。 缺点： (1)如果选择的分离方法不当，活性化合物丢失的可能性极大。 (2)对于极微量活性化合物，这种方法很容易漏检。 2．在活性筛选方法的指导下进行化合物的分离提取(Bioassay Directed Separation)。 缺点： (1)活性测试的样品及工作量均大大增加； (2)要求分离工作者与活性测试人员两个方面的配合。 优点： (1) 只以活性为指标进行追踪，故发现新化合物的可能性很大。 (2) 如因分离方法或材料选择不当，导致活性化合物的分解变化或流散时，还能迅速查明原因，并可采取相应的措施进行补救。 追踪分离天然活性化合物时的注意事项 1．选择、建立先进的生物活性测试方法 好的生物活性测试体系的建立． 试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等。 2．确保供试材料具有活性 这是追踪分离活性化合物的前提。 为了确保活性成分离工作在可靠的基础上进行，对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体内外进行测试加以确认。 例 NCI筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法 本方法的优点是： ①活性低或含量少的化合物不至于丢失 ②增加了检出新化合物的机会； ③可能分离得到不同作用机制的化合物 3.在众多生物活性中力求找出最本质的作用 　　天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。 4．注意正确比较并判断各个馏分的活性 分离过程中总是按“等剂量不等强度原则”对每一阶段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活性最强馏分。 分离过程中常配合采用各种分离手段以求获得良好的分离效果，并应尽量避免采用可能导致活性成分分解或不可逆吸附的方法