1-(对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮杂卓合成-大学学士论文.doc

1-(对甲苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯 并氮杂卓合成 摘要：目的：对低钠血症药物盐酸考尼伐坦、莫扎伐普坦的关键合成中间体1-(对甲苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮杂卓化学合成及工艺条件进行研究。方法：以邻氨基苯甲酸甲酯为原料经对甲苯磺酰氯保护、与4-溴丁酸乙酯经取代反应、在醇碱作用下关七元环缩合反应、最后在盐酸作用下脱除酯基总共4步得到目标化合物。结论：成功合成了目标化合物并经质谱、1H NMR确证，同时优化了各步反应条件得到较好的工艺条件。 关键词：低钠血症；盐酸考尼伐坦；莫扎伐普坦； 合成；工艺研究 the synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-5H-1-benzazepin-5-one Specialty: Pharmaceutical Science Student Number：201121602135 Student：Yuting Han Supervisor：Hongbo Dong Abstract: Objective: To study the synthesis and process of 1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-5H-1-benzazepin-5-one, which is key intermediates for synthesis of Conivaptan hydrochloride and Mozavaptan. Methods: Used o-aminobenzoic acid methyl ester as the raw material, and target compounds were obtained via substitution by paratoluensulfonyl chloride, substitution by ethyl 4-bromobutyrate, condensation reaction by alcoholic-alkaline, removal of ester group by HCl/C2H5OH. Results: The obtained target compound was identified by LC-MS, 1H NMR, and each step was optimized to get better technical conditions. Key words: Conivaptan hydrochloride; Mozavaptan; key intermediates; synthesis; process 目 录 目 录 IV 绪论 1 1实验设计 4 2实验方法 6 2.1实验器材及试剂 6 2.1.1 实验器材 6 2.1 中间体3合成 7 2.2 中间体7的合成 8 2.3 中间体8和9的合成 8 2.4 1-(对甲苯磺酰基)-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮杂卓（1）的合成 9 3 讨论与结论 10 附录 12 参考文献 14 致 谢 16  绪论 精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)又称为抗利尿激素(ADH)或垂体后叶素，是由下丘脑室上核和室旁核的神经元细胞合成，存储在脑垂体后叶[1]。当遇到血容量减少、血压降低等生理反应时，从脑垂体后叶释放进入血管，通过“受体-G蛋白-第二信使”途径,对机体体液启平衡调节作用[2]。在与肾小管、心血管上的受体结合后，产生收缩血管、降低肾排水的作用，从而调节机体内水平衡。AVP受体根据传导机制的不同分为3种亚型：Vla、 Vlb和V2受体。V1a受体主要分布于血管平滑肌细胞、血小板、肾上腺皮质和子宫肌层等部位， 主要介导血管收缩、血小板聚集及子宫收缩；V1b受体主要分布于垂体前叶， 介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体位于肾脏集合管细胞，主要参与调节集合管对水的通透性[3]。 低钠血症是临床上最为常见的一种电解质代谢紊乱，一般认为，当人体血清钠离子浓度小于等于135 mmol/L 时即为低钠血症。低钠血症作为SIADH、CHF和肝硬化等疾病的并发症，具有很高的发病率。在美国，每年直接用于治疗低钠血症的费用高达16-36 亿美元，大约占到住院总花费的70%[4]。因此，对低钠血症的治疗成为治疗AVP 分泌异常疾病的关键一环。传统的治疗方式为限水、补钠、利尿和使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。传统的治疗方法有着不同程度的缺陷。限水和补钠能够直接修正血钠浓度，但