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抗结核药物研究进展和瞻望 本文分两部分，先简述抗结核药的基础理论进展，后介绍具体药物研究进展和新药瞻望。 一、抗结核药的基础理论进展 对抗结核新药，既要研究其药物动力 学，又要研究其药效学，而主要是后者，例如要 研究其抗菌活性（抑菌浓度，曲线下面积等），早期杀菌活性，抗结核药后效应和防突变浓度。 1 . 最低抑菌浓度（MIC）现有6种第一线抗结核药（WHO审定的）中，MIC在≤1μg/ml者有INH，SM、RFP、EMB和TB1，只有PZA在12.5μg/ml。在筛选新药时，应考虑MIC以1μg/ml为界限，除非是针对耐药菌，可以放宽数倍，或特殊情况。 2 .曲线下面积（AUC）即曲线下的浓度时间的面积，AUC的浓度时间值越大越起作用。在AUC/MIC中，分子AUC越大、分母MIC越小，则其值越大，发挥作用越大 。 曲线下面积（AUC） 3. 抗结核药后效（Postantituberculotic effect）也就是抗生素后效应(PAE) , PAE指致病菌经过与抗生素(抗菌素)短暂接触后撤药,细菌的生长仍受到抑制的效应 , PAE是评价抗菌药物的重要参数和设计临床给药方案的重要依据之一。 作为结核病化疗中的重要疗法之一的间歇疗法的理论根据是抗结核药后效应，即Mitchison 和Dickinson（1971，1985）提出的生长延缓期，RFP和SM经过6~9小时接触细菌后，结核菌分别有8~10天和2~3天的延缓生长期，INH、1314TH、CS和EMB接触细菌24小时后，各有5~10天延缓生长期，PZA50μg/ml接触结核菌6小时后，在酸性环境下可有5~9天延缓生长期，TB1无延缓生长期。PAE是以小时为计量单位，延缓生长期则把PAE折合为天数，有鉴于此，Mitchison特于1998年撰文表明lag period等同于PAE。 4. 早期杀菌活性（EBA） EBA指抗结核药治疗最初2天内每毫升痰液中菌落形成单位（CFU）平均下降速率；灭菌活性是指治疗2个月时，痰菌培养结果，据以预测治疗结束后的复发率。Jindani等（1980）发现，INH的EBA最强，RFP、PZA的灭菌活性最强。最近Jindani等根据其后续研究结果表明,或修改为RFP的EBA与INH一样，最强；RFP和SM还有明显的早期灭菌活性，EMB则具有反向作用，即拮抗其它药物的灭菌活性。 对于新药，在研制过程中，要测EBA， 例如Chambers HF等（1998）测定了阿莫西林-棒酸的EBA，结果显示它具有EBA，但不及INH，而与同期测得的氧氟沙星相近。利福布丁的EBA为RFP的1/2.73。 5 .防突变浓度 细菌耐药现象与时俱进，迄今无法制止。 Drlica K 等（1999）提出了防突发浓度（mutant prevention concentration , MPC）和突变选择窗(mutant selection window ,MSW)的新概念，MPC是指防止耐药突变菌被选择性富集扩增的最低抗菌药物浓度，研究表明，随着琼脂平板中药物浓度逐渐增加，琼脂平板中细菌恢复生长的菌落数，出现两次明显下降，第一次下降发生在MIC时，归因于药物抑制了大部分药物敏感菌的生长，随着药物浓度增加，恢复生长的菌落数逐渐减少，并维持在相对稳定的水平（平台期），其原因为药物敏感菌株被杀死或抑制，而选择出耐药突变菌株；随着药物进一步增加，菌落数出现第二次明显下降，直到药物浓度增高到某一限度时琼脂平板中没有菌落生长，表明这一浓度阻断了最不敏感的单步耐药突变菌株的生长，该浓度即为MPC。 MPC和MSW MPC与MIC之间的浓度范围则定义为MSW，由于MIC99能较准确地测定，因而适合于作为MSW的下界。亦即只有药物浓度在药物敏感菌的MIC和MPC之间时，耐药突变株才被选择性扩增。当药物浓度低于MIC时，由于没有选择压力而不会导致耐药突变菌株被选择，当药物浓度高于MPC时，由于细菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变，才能生长，因而不会有耐药突变菌株被选择出来。 不同抗菌药物-病原菌的MSW 由于某一MPC是指特定抗菌药物-病原菌而言，因此同一种抗菌药物对不同的病原体的MPC值不同，不同抗菌药物对同一病原体的MPC值也不同。抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度见附表 附表 抗结核药对结核分枝杆菌各种作用的不同浓度 选择指数 选择指数是指MPC与MIC之比,能用于比较抗菌药物选择的耐药突变菌株的能力，指数越小，则抑制耐药突变菌株选择的能力越强。选择指数为研制新药提供了一个新的疗效衡量标准。 关于MSW和MPC的实际临床操作问题，对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的，因为它可使患