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表观遗传学 第五章 基因组印记 内容纲要 1. 基因组印记 2. 那些基因是印记基因？ 3. 印记是如何判读的？ 4. 印记基因的介绍 5. 配子发育过程中印记机制是如何启动的？ 6. 印记的维持和修改 基因印记 1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲 (Parent-of-origin) 的特异性表达的基因。 A. 两个等位基因中只有一个印记基因表达 B. 可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成 2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定 基因印记 1. 父系印记基因: 来自父系的等位基因的表达被抑制 来自母系的等位基因表达 (mono-allelic) 2. 母系印记基因: 来自母系的等位基因的表达被抑制 来自父系的等位基因表达 (mono-allelic) 印记基因 1. 在小鼠中已发现80个印记基因 一般认为在人中具有大致相等数量的印记基因 基因表达谱的分析结果表明可能有更多的印记基因 2. 主要功能: 出生前的生长发育; 父系基因的表达 ? 胚胎发育能力增强 母系基因的表达 ? 胚胎发育能力削弱 3. 在特定细胞系及神经发育方面有重要功能 基因组印记的相关理论 1. 两性之战 (Kinship)，遗传斗争 (Genetic Conflict), 双亲投资 (Parental Investment) 1. 许多印记基因与胎儿 (fetus) 和胎盘 (placenta)的生长和发育相关 2. 父系：希望后代健康，能够延续基因的存在。父系表达的基因，例如 Igf2, Peg3能够促进胎儿的生长以及营养的摄取，可能会损害母系的健康 3. 母系：产生更多的后代，延续自己的基因。母系表达的基因，例如Igf2R, Mash2, Gnas等能够抑制胎儿的生长，减少营养的开支，从而提高生育后代的数量。 基因组印记的相关理论 (2) 1. 进化能力模型 (Evolvability Model): 通过印记的方式，保护一些等位基因免受选择压力的影响，从而提高群体对环境变化的适应能力 生物体感知环境变化，决定等位基因是沉默还是表达 例如，如果发育增强有好处，并且该等位基因已出现，则其印记状态将被改变 2. 卵巢里的时间炸弹 (Ovarian time bomb): 避免卵巢滋养细胞疾病 (ovarian Trophoblastic disease) 孤雌胚胎 (parthenogenetic embryos)的生长和发育：葡萄胚，卵子不能成熟，持续生长以致形成癌症等； 如果改变孤雌胚胎的基因组，如删除特定的母系印记基因，能够存活并类似父系基因组的印记模式 印记基因的特征 1. 通常成簇出现 2. 一个簇中一般有3~11个印记基因 绝大多数多时编码可表达蛋白质的基因 至少有一个起拮抗作用的ncRNA基因，具有双亲特异性的表达模式 3. 在染色体上的分布较为分散 印记基因的特征 1. 每一个印记基因簇由一个印记控制元件 (imprint control element, ICE) 所调控 2. 也称为印记控制区域 (imprint control region, ICR) 或者印记中心 (imprinting centre, IC) 3. 绝大多数都有CpG islands，能够发生DNA甲基化 4. 在CpG islands内或附近通常有成簇的、有向的重复片段 印记基因的特征 印记基因的特征 1. 具有等位基因不同的甲基化区域 (differentially methylated regions, DMRs) 有些是在所有细胞里，有些具有组织特异性 有些甲基化的DMR存在于激活的等位基因中，有些则存在于失活的等位基因中 2. 通常具有不同的组蛋白修饰，染色体结构等 3. DNA复制不同步 父系的拷贝较早发生复制 印记的判读机制 1. IC/ICR/ICE 较长的、顺式作用的序列 调控多个基因 2. 等位基因特异性的甲基化在生殖系 (germ line)建立并维持 通过印记机制双亲之一的等位基因的ICE活性 3. 通过表观遗传修饰相关的顺式调控因子来调控印记基因簇 Differentially methylated regions (DMRs) 一般在双亲之一的等位染色体上发生甲基化 DNA甲基化，组蛋白修饰以及polycomb蛋白质的协同作用 基因组印记的建立 印记的判读机制 DNA甲基化 vs. 基因组印记 CpG岛的差异甲基化 印记的判读机制 印记的判读机制 印记的判读机制 反义转录本的调控 1. SiRNA与RNAi效应分子组成复合物，并招募组蛋白甲基转移酶 2. 通过RNA-DNA结合到作用位点 3. H3K9发生甲基化 4. Chromodomain (CD)蛋白质 (HP1)结合H3K9 5. 进一步甲基化