02药物化学结构与药效的关系.pptVIP

第二章; 药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究的主要内容之一。;本章内容;2.1 药物的作用机制:;一.药物的作用机制简介: 1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体;其中：作用于 受体(52%) 酶(22%) 离子通道(6%) 核酸(3%)。; 能与受体特异结合的物质称为配体(ligand)。 配体分为：外源性配体，即药物 内源性配体，如:神经递质、激素、 抗原、抗体、自体活性物质;3. 受体的特性 高度特异性 高度敏感性(10-15~10-12mol/L) 饱和性 可逆性 立体专一性 受体可变性;4. 药物作用过程：;5. 受体激动药与受体拮抗药 根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药物分为受体激动药与受体拮抗药 激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效应。 拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受体有强的亲和力而无内在活性的药物，反而因它占据受体而妨碍了激动药与受体结合和效应的发挥。; 化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.;2.3 影响药物产生作用的主要因素 第一，药物到达受体所在部位的浓度 第二，药物与受体的亲和力及生物化学物理变化;1. 烷基对药物生物活性的影响:;(2)增加药物分子的位阻:;(3)电性的影响:;2.卤素对药物生物活性的影响 强吸电子基，影响电荷分布 3.羟基、醚键对药物生物活性的影响 -OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜 4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响 -SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱； -COOR使脂溶性增大，生物活性增大 5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响 易于形成氢键，易于受体结合;2.5理化性质对药效的影响 （1）药物溶解度、分配系数对药效的影响; 通常用脂水分配系数（P）表示药物水溶性或脂溶性的大小:;（2）药物解离度对药效的影响;2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响;? 下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作用形成复合物的模型。 ; 当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯羰基的极性增加，使药物与受体的结合更牢固，局麻作用较强。 ;2.7 药物的立体结构对药效的影响;2.几何异构（顺反异构）对药效的影响 ;3.对映异构（旋光异构）对药效的影响 ——手性药物的研究 手性药物——在药物分子中含有手性中心的药物。 手性药物存在对映异构体，对映异构体的药理活性常有不同。 大多受体具有手性空间结构，因此要求药物也具有与之相适应的手性结构。 药物的三维立体结构与受体的互补性，对药物与受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。;手性药物的主要类型： (1) 对映异构体的药理活性大小有显著差异 R(-)-肾上腺素通过氨基、苯环及侧链上??醇羟基与受体形成三点结合，生物活性(血管收缩作用)强。与其相对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯环两个基团与受体相互作用，因此活性很弱。 L( + )-抗坏血酸活性为 D(-)-异抗坏血酸的20倍. 四个氯霉素光异构体中仅D(- )-苏阿糖型有抗菌活性。 麻黄碱的四个光学异构体中仅(1R,2S)(- )-麻黄碱有显著活性。 ;(2) 光学异构体的活性相等 例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的对映体无选择性。 ;4.构象异构对生物活性的影响 药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过